2023自身免疫性脑炎诊断与治疗进展.docx

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1、2023自身免疫性脑炎诊断与治疗进展神经系统免疫性疾病系免疫机制介导的、靶向神经系统自身抗原的自身免 疫性疾病，中枢神经系统组织损伤和功能损害由相应抗体或特异性自身反 应性T淋巴细胞介导。自身免疫性脑炎（AE ）是神经系统免疫性疾病的重 要组成之一，年发病率为0.8/10万，临床症状严重，给家庭及社会带来 沉重负担。自身抗体检测酶病诊断、治疗及预后评估具有重要意义。临 床实践中,同一例患者多种自身抗体共存现象给疾病的诊断与治疗造成困 扰，责任抗体对理清自身抗体与临床表型之间的关系具有重要意义。本文 拟从我们研究团队新近提出的“责任抗体概念出发，综述自身免疫性脑炎 诊断与治疗进展。一、自身免疫性

2、脑炎发病机制与责任抗体”概念的提出责任抗体系指同一例患者病程中与一个或多个临床表型有对应因果关系 的致病性抗体。自身免疫性脑炎相关自身抗体靶向神经元表面蛋白、离子 通道或突触表面受体。在感染、肿瘤、免疫检查点抑制剂（CPl）等诱因 下，自身抗原暴露，打破机体免疫耐受，抗原提呈给B淋巴细胞，产生相 应自身抗体。抗原抗体结合，使得受体数目、受体结构或相关信号转导通 路改变，影响受体正常生理功能，引起突触电流、兴奋性和可塑性改变, 在宏观层面出现相应临床表现，如癫痫发作、精神症状、近记忆障碍等。 例如，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR ）和-氨基-3-羟基-5-甲基 -4-异恶理丙酸受体（A

3、MPAR ）抗体可直接导致受体内化，抗Y-氨基丁酸A型受体（GABAAR ）抗体可选择性减少Y-氨基丁酸（GABA ）能电流， 抗Y-氨基丁酸B型受体（GABABR ）抗体可直接阻断受体功能。NMDAR 主要表达于海马和大脑皮质，参与学习和记忆等重要生理过程，在调节神 经元存活、参与突触信号转导和可塑性形成等方面发挥重要作用；抗 NM DAR抗体结合神经细胞胞膜NM DARNR1亚单位胞外段,与NMDAR 交联、内吞转运至内体和溶酶体，导致NMDAR数量可逆性减少，同时影 响NMDAR胞外段与Ephrin-B2受体之间的相互作用，使胞膜表面多巴 胺受体簇水平发生变化多巴胺1型受体（DlR）水平

4、下降，多巴胺2型 受体（D2R ）水平升高,由此可见，抗NMDAR抗体在抗NMDAR脑炎 发病机制中发挥主导作用，是其责任抗体。二、自身免疫性脑炎临床表型与责任抗体之间的关系1 .流行病学调查自身免疫性脑炎好发于青壮年,但不同类型自身免疫性脑炎的性别和发病 年龄各异,可以为责任抗体的确定提供线索。抗NMDAR脑炎以女性多见， 中位发病年龄21岁，约37%患者发病年龄18岁。此外，抗GABAAR 抗体相关脑炎、抗代谢型谷氨酸受体5（ mGluR5 ）抗体相关脑炎、抗突 触蛋白3（ neurexin-3）抗体相关脑炎等亦通常于青壮年发病。抗D2R 抗体与基底节脑炎相关,好发于儿童,而中老年人更易检

5、出边缘性脑炎（LE ） 相关抗体，如抗富亮氨酸胶质瘤失活基因I（LGl1 AMPAK GABABRs 接触蛋白相关蛋白-2 （ CASPR2 ）抗体。国外文献报道，抗CASPR2抗体 相关脑炎男女比例达9：1 ,我国男女比例约为2 ： 1。抗LGH抗体相关脑 炎、抗GABABR抗体相关脑炎和抗mGluR5抗体相关脑炎亦多见于男性， 抗AMPAR抗体相关脑炎在女性中更常见，抗D2R抗体相关基底节脑炎 和抗GABAAR抗体相关脑炎则无明显性别差异。尽管目前尚无法明确各 种自身抗体与性别、年龄在发病机制层面的关联性，但从临床表型角度看, 性别和年龄仍可以给不同抗体阳性的自身免疫性脑炎的诊断提供重要线

6、 索。2 .病因、诱因及发病机制感染是自身免疫性脑炎的潜在诱因，单纯疱疹病毒（HSV ）是最常见的病 原体,约27%的单纯疱疹病毒性脑炎（HSE ）可以进展为自身免疫性脑炎， 以抗NMDAR脑炎为主，亦有36%的患者检出其他自身抗体，如抗电压 门控性钙离子通道（VGCC ）抗体。其他病毒与抗NMDAR脑炎的关联性 偶有报道，如流行性乙型脑炎病毒、水痘-带状疱疹病毒（VZV ）甚至人类 免疫缺陷病毒（HIV X链球菌感染是抗D2R抗体相关基底节脑炎的重要 诱因之一,链球菌感染诱导血-脑屏障破坏的小鼠模型亦支持这一观点。感 染诱发自身免疫性脑炎的可能机制是病原体侵袭致脑组织炎症和坏死，血 -脑屏障

7、破坏，中枢神经系统免疫耐受被打破,从而产生自身抗体。此外, Toll样受体（TLR ）功能障碍、抗原表位扩散和隐蔽抗原暴露与自身免疫 性脑炎的相关性有待进一步研究。与感染不同，恶性肿瘤中神经细胞内抗 原的异位表达致自身免疫反应与中枢神经系统同源蛋白交叉反应是可能 的致病机制。畸胎瘤是抗NMDAR脑炎较明确的病因，近50%的女性抗 NMDAR脑炎患者伴发畸胎瘤。畸胎瘤包含致密的B淋巴细胞和T淋巴细 胞浸润以及表达NMDAR的神经元发育异常，是对这一假设的有力支持。 其他与抗NMDAR脑炎相关的肿瘤有肺癌、乳腺癌等，但较少见。约60% 的抗GABABR抗体相关脑炎患者伴发潜在的小细胞肺癌，60%的

8、抗 AMPAR抗体相关脑炎患者伴发非小细胞肺癌、乳腺癌或胸腺瘤。一项纳 入264例小细胞肺癌患者的前瞻性队列研究显示，9.41% ( 24/255 )患 者确诊为副肿瘤性神经系统疾病，抗体检测主要为抗VGCC抗体，其次为 抗GABABR抗体约占12.5% ,而抗CASPR2s LGH和NMDAR抗体罕 见(5% I胸腺瘤的抗体检测显示，抗GABAAR抗体最常见，其次为抗 AMPAR抗体，其余边缘性脑炎相关抗体也有文献报道。总之，抗LGH 抗体相关脑炎较少合并肿瘤，抗mGluR5和mGluR1抗体与霍奇金淋巴 瘤存在较高的相关性。免疫检查点抑制剂广泛应用于肿瘤的临床治疗，亦 有免疫检查点抑制剂相

9、关脑炎的报道。免疫检查点抑制剂促进T淋巴细胞 活化,刺激自身抗体产生，诱导神经系统免疫炎症反应,特定基因型似乎 也在其中发挥作用，例如，HLA-B*27:05可能与免疫检查点抑制剂 Atezolizumab相关脑炎相关，抗LGH抗体相关脑炎患者 HLA-DRBl*07:01呈阳性，抗CASPR2抗体相关脑炎患者过表达 HLA-DRBI*11:01 ,抗 IgLON5 抗体相关脑病与 HLA-DRBI*10:01 和 HLA-DQBI *05:01相关抗NMDAR脑炎在欧洲人群中与HLA-B*07:02 呈弱相关、在中国人群中则与HLA-DRBl*16:02呈弱相关。研究显示， 抗Ma2、Hu、

10、Yo等神经细胞内抗原抗体较抗神经细胞表面抗原抗体更常 见，后者约10%为抗N MDAR和CASPR2抗体。无局灶性神经功能缺损 症状、抗体阴性、脑脊液检查提示明显炎症改变、同时出现抗谷氨酸脱竣 酶（GAD ）抗体和抗神经细胞表面抗原抗体的免疫检查点抑制剂相关脑炎 患者通常预后良好，而表现为局灶性神经功能缺损症状、MRI显示异常病 灶、同时出现抗神经细胞内抗原抗体的免疫检查点抑制剂相关脑炎患者则 预后不良。3 .临床症状自身免疫性脑炎急性期,癫痫发作频繁,基于不同的责任抗体，其发作频 率为33%-100% ,但大多数患者癫痫发作并不持续且随着脑炎的恢复得以 控制。较常见的责任抗体包括抗GABAA

11、R、GABABRs LGlI和NMDAR 抗体。由于临床症状的重叠，基于临床表型预测责任抗体十分困难，但除 外抗LGH抗体，面-臂肌张力障碍发作（FBDS ）是抗LGH抗体相关脑炎 的特异性临床表现，见于高达70%患者。大多数抗GABAAR抗体相关脑 炎患者出现难治性癫痫和癫痫持续状态。儿童最常见的是抗N M DAR脑炎, 且通常以癫痫发作发病；约75%的成年抗NMDAR脑炎出现癫痫发作。多种抗神经细胞表面抗原抗体与进行性痴呆相关，如抗NMDAK LG11、 AMPARx GABABRs CASPR2s mGluR5、IgLoN5 和甘氨酸受体（GIyR） 抗体等。出现非典型早期痴呆症状的患者

12、，主要存在抗NMDAR抗体；精 神症状包括定向力障碍、情绪障碍、紧张症等，与多种责任抗体相关，其 中，抗电压门控性钾离子通道（VGKC ）和mGluR5抗体阳性患者出现自 杀行为；紧张症有其特异性，仅见于抗NMDAR脑炎患者。自身免疫性脑 炎患者存在所有类型的睡眠障碍，包括失眠、异态睡眠、过度睡眠和睡眠 呼吸障碍，此类患者最常检出抗IgL0N5和NMDAR抗体。有90%的抗 NDMAR脑炎患者伴发失眠，自身免疫性脑炎相关失眠（抗NMDARx CASPR2和LGH抗体相关睡眠障碍）发病急骤，症状较严重，且与幻觉 或行为异常相关。觉醒或睡眠期出现肢体不自主运动或周期性运动，是抗 IgL0N5抗体相

13、关脑病的典型临床表现亦可见于抗DPPX抗体相关脑炎。 抗IgLON5抗体相关脑病因喉阻塞伴喘鸣导致阻塞性睡眠呼吸暂停，抗 NMDAR脑炎患者出现睡眠觉醒节律紊乱，快速眼动睡眠期行为障碍 （RBD ）则见于抗LGH抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关脑炎和抗 LON5抗体相关脑病。自身免疫性脑炎患者普遍存在运动障碍，主要见 于12岁的抗NMDAR脑炎患儿，口面部不自主运动是其特征性临床表 现，其他症状还包括舞蹈病、刻板动作、紧张症、肌张力障碍等。帕金森 病样症状是抗D2R抗体相关基底节脑炎的特征性表现。神经性肌强直是 抗CASPR2抗体相关脑炎累及周围神经系统的表现，较少见于抗LGH抗 体相关脑

14、炎。由于抗GAD抗体属于抗神经细胞内抗原抗体，不具有致病 性，故僵人综合征（SPS ）和抗GIyR抗体阳性伴强直和肌阵挛的进展性 脑脊髓炎（PERM ）的责任抗体很可能是抗GIyR和Amphiphysin抗体, 抗DPPX抗体的概率较小。自主神经功能障碍常提示抗NMDAR脑炎， 亦见于抗CASPR2抗体相关脑炎、抗LGIl抗体相关脑炎、僵人综合征， 临床主要表现为高热、心动过速、唾液分泌过多、高血压或低血压、心动 过缓、小便不连续、勃起功能障碍等，甚至有可能出现中枢性低通气。抗 DPPX抗体相关脑炎常伴发腹泻或其他胃肠道症状。4 .影像学表现MRI是临床诊断自身免疫性脑炎的重要方法，不同模态M

15、RI图像可以为 责任抗体的确认提供线索。边缘性脑炎通常表现为颗叶内侧T2-FLAIR成 像高信号，抗GABAAR抗体相关脑炎表现为皮质及皮质下广泛性 T2-FLAIR成像高信号，基底节区T2-FLAIR成像高信号则提示抗D2R抗 体相关基底节脑炎。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG ） PET作为自身免疫性脑 炎的辅助诊断手段，较MRl更敏感，主要表现为可逆性代谢降低。边缘性 脑炎早期可见颗叶内侧葡萄糖代谢增高，而初级运动皮质未见异常。约50% 的抗NMDAR脑炎患者MRI无明显异常,18F-FDG PET表现为特征性额 题叶高代谢和枕叶低代谢。不同病因抗NMDAR脑炎的18F-FDG PET

16、代 谢模式不同,隐源性自身免疫性脑炎和肿瘤相关自身免疫性脑炎可见额颗 叶和基底节区高代谢伴枕叶低代谢，其中，隐源性自身免疫性脑炎的异常 代谢通常不对称；病毒性脑炎后抗NMDAR抗体相关脑炎表现为双侧枕叶、 单侧颗叶和部分基底节区明显低代谢，对侧颗叶高代谢。三、责任抗体指导临床实践中的诊断与治疗大多数自身免疫性脑炎经一线或二线治疗后效果较好。抗IgLON5抗体相 关脑病患者预后较差，部分患者有猝死的风险，可能与睡眠呼吸障碍有关， 并且对持续气道正压通气CPAP 台疗的反应较好。抗IgLoN5、CASPR2、 LGrI、DPPX 抗体以 IgG4 亚型为主，抗 GABABR、NMDARs AMPAR 抗体以IgGl亚型为主且与肿瘤的相关性更显著,提示肿瘤筛查的必要性。 抗LGH抗体相关脑炎较高的脑脊液特异性LGH -IgG4滴度和指数与较差 的预后相关，且预后不良患者更易接受静脉注射免疫球蛋白（IVlg ）,进一 步分层分析显示，预后不良患者LGH -IgG4指数高于预后良好患者（P=0.040