2023年度非小细胞肺癌放射治疗研究进展.docx

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1、2023年度非小细胞肺癌放射治疗研究进展【摘要】肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理及细胞学 肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC )及小 细胞肺癌，其中NSeLC约占85%0晚期NSCLC患者预后差,放射治疗 和化疗是主要的治疗手段，但随着放射治疗技术的创新和免疫治疗、靶向 治疗的发展，在不同时期NSCLC的放射治疗模式逐渐呈现出新的格局。 本文旨在介绍2023年度NSCLC放射治疗领域的研究进展。【关键词】非小细胞肺癌；放射治疗；免疫治疗；靶向治疗最新的中国癌症数据显示,肺癌是死亡率最高的癌症,其中非小细胞肺癌 (non-s

2、mall cell lung cancer, NSCLC )患者在确诊时多已是晚期,5 年生存率较低1。放射治疗(简称放疗)在早期、局部晚期和晚期NSCLC 均为主要治疗手段之一。随着免疫治疗研究的不断深入，放疗联合免疫治 疗逐步应用于各期NSCLC患者的治疗中。临床前及临床研究已证明放免 联合是NSCLC 一种有前景的治疗方式。目前研究主要集中在不同时序与 组合的探索,以及基于生物标志物的获益人群的筛选方面0。2023年度， 放免联合在各期NSCLC中也取得了一定的进展。立体定向放疗 (stereotactic body radiotherapy , SBRT )又寸早期 NSCLC 获益与

3、手术 相当,且免疫治疗可增强SBRT疗效。新辅助放疗联合化免在潜在可切除 的III期NSCLC中安全耐受，但疗效仍需进一步探究。同步放化疗后巩固 性免疫治疗仍是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR )驱动基因阴性不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗模式，个体化 去化疗”的放疗+免疫治疗策略也在部分局部晚期NSCLC患者中取得了 较为可观的结果，但EGFR驱动基因阳性的局部晚期NSCLC的治疗模式 仍需要进一步探索。目前，放疗已成为寡转移患者多学科诊疗中的重要组 成部分,低剂量放疗+大分割放疗联合免疫治疗的三联模式为晚期NSCLC 患者的

4、治疗提供了新思路，但对于放疗联合免疫治疗NSCLC的时序与组 合方式仍是未来研究的热点与重点。本文旨在总结2023年度NSCLC放 疗领域的研究进展，以期为临床决策提供参考。1、早期 NSCLC1.1 不可手术的早期NSCLCSBRT 或立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiation therapy , SABR )已成为不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗手段。 在当今免疫治疗时代背景下，免疫治疗联合SABR ( immunotherapy stereotactic ablative radiotherapy , iSABR )在早期 NSCLC

5、 中初现成 效。Wu等报道的评估SABR联合度伐利尤单抗治疗不可手术的18例 早期NSCLC患者安全性和有效性的前瞻性II期临床试验结果显示:1年 和2年局部控制率分别为100%和93.8% , 1年和2年无进展生存(progression-free survival , PFS )率分别为 94.4%和 83.3% , 1 年和 2 年总生存(overall survival , OS )率分别为94.4%和88.9% ; 2例患者 出现 3级急的市部不良反应，5例患者出现3级晚期不良反应，其中4 例为肺脏,1例为心脏。目前有多项探讨iSABR在不可手术的早期NSCLC 中疗效与安全性的印期

6、研究(KEYNoTE-867、SWOG/NRG S1914s PACIFIC4 )正在进行之中。1.2 可手术的早期NSCLC一直以来认为，SBRT对可手术的早期NSCLC治疗效果与手术切除效果相 当。首次对T1 a b期NSCLC的长期前瞻性随访结果显示两种治疗方法 在肺癌特异性生存率方面相近(P=048 ) 40这一结果支持SBRT可作 为低剂量螺旋CT所筛查出的早期小病灶NSCLC的替代治疗手段。免疫 治疗为早期NSCLC的SBRT治疗增添了新的力量。Chang等5评估的 SABR联合纳武单抗治疗66例早期NSCLC疗效与安全性的前瞻性随机对 照口期临床试验结果显示：经中位33个月的随访

7、，iSABR较SABR可显 著提高4年无事件生存率(77% ： 53% , P=O.005 6 ); iSABR组10例患 者出现与纳武单抗相关的3级免疫不良事件，无3级肺炎或更高级别不良 事件发生。虽然iSABR的疗效显著，但与手术切除效果的评价尚需进一步 探讨。此外，Kubo等研究表明：新型放疗方式(如碳离子放疗)在可 手术早期NSCLC患者中具有良好的疗效且不良反应可耐受。2、局部晚期NSCLC2.1 完全切除IA-N2期患者的术后放疗IA-N2期NSCLC患者在完全切除之后是否需要接受术后辅助放疗 (postoperative radiotherapy , PORT )一直以来存在争议

8、。HI期临床 试验的PORT-C与Lung ART先后报道了各自的研究结果，两项研究均不 支持IA-N2期NSCLC患者术后行PoRT , PORT虽显著降低了局部区域 复发的发生率，但最终无病生存(disease-free survival , DFS )时间并 未改善7-8。大队列回顾性研究表明，调强放疗(intensity-modulated radiotherapy , IMRT)不能改善完全切除后IIIA-N2期NSCLC患者的生 存率9。这使得PORT在pN2期患者辅助治疗中的地位受到挑战，筛选 PORT获益人群目前已成为人们关注的重点。手术清扫的最后一站淋巴结 发生转移的pN2患

9、者无复发生存期与OS较未发生转移患者更短，并且 PoRT可显著改善该部分人群的预后10。PoRT-C与LUng ART研究未 能阐明敏感基因突变是否能够影响pN2期患者从PORT中获益，需要进 一步的分层分析来探索PoRT在有无敏感基因突变NSCLC患者中的作用， 以确定基因突变是否影响PORT的疗效，进而更好地确定PORT的受益人 群11。研究表明：二代测序技术检测的支气管切除切缘(bronchial resection margin zBRM )状态可以作为pN2期患者的预后标志物，BRM 阳性患者的DFS明显短于阴性患者12。分子残留病灶能否作为新的检测 技术筛选PORT的受益人群需要进

10、一步的探索。2.2 可切除与潜在可切除患者的新辅助放疗 以CheckMate-816研究为代表的I期随机对照临床试验开启了 NSCLC 新辅助免疫治疗的新模式。既往II期研究提示放疗与免疫治疗具有协同效 应，可以潜在增强术前免疫单药的疗效口引。2023年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology , ASCO )年度会议上报道了多 项有关新辅助放疗+化疗+免疫治疗在可切除或潜在可切除N2-NSCLC 患者中应用的I b期临床研究14-16。Lee等14报道的新辅助同步放 化疗联合度伐利尤单抗在可切除N2-NSCLC患者可行性及安全性的I b

11、期研究结果表明：在入组的30例患者中,3级不良反应发生率为10% ; 在接受手术切除的27例患者中，病理完全缓解(pathologic complete response z pCR )率和主要病理缓解(major pathologic response , MPR库分别为40.7%和74.1 %o另外两项II期临床研究的SACTION-01 与SAKK 16/18研究也证实了在可切除的III期NSCLC患者新辅助放化疗 加用免疫治疗的安全性口 5-16o四川省肿瘤医院研究团队在2023年世界 肺癌大会(World Conference on Lung Cance , WCLC )上也报道了类

12、 似结果，新辅助低剂量放疗(IOW-dose radiotherapy , LDRT )联合免疫 治疗、化疗在潜在可切除的III期NSCLC中安全耐受,无3级放射性肺 炎或免疫相关性炎发生，且最佳放疗剂量为30 Gy分15次17o2.3 不可切除的局部晚期NSCLC的放疗2.3.1 PACIFIC研究在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效 基于PACIFIC 研究，同步化放疗(concurrent chemoradiotherapy , cCRT ) 后度伐利尤单抗巩固性免疫治疗模式已成为不可手术的局部晚期NSCLC 患者的标准治疗方案。然而，EGFR突变型NSCLC患者免疫治疗获益尚不 明确

13、。Naidoo等18报道了 PACIFIC研究中EGFR突变患者亚组的事后 探索性疗效和安全性分析，在入组的713例患者中35例为EGFR突变患 者，24例接受了度伐利尤单抗治疗，11例接受了安慰剂治疗。该结果显 示EGFR突变患者度伐利尤单抗治疗的PFS. OS时间与安慰剂组相似。 由于该研究患者人数较少，且缺乏通过肿瘤生物标志物状态评估临床结果 的前瞻性研究，因此应谨慎解读这一结果。2023年WCLC年度会议上公 布了 PAQFlC-R研究中不同EGFR突变状态对PAQFlC模式获益的数据: 与EGFR野生型NSCLC患者相比，度伐利尤单抗治疗不可切除的III期 EGFR突变患者的中位PF

14、S时间更短(10.6个月：26.4个月)，但两者中 位OS时间相似。PACIFIc-R中EGFR突变患者的结果与PACIFIC研究中 相应亚组的结果大致相当19o2.3.2 放化疗联合免疫治疗不同组合时序的探索 尽管PACIFIC模式已成 为不可手术的局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但III期NSCLC具有高 度的异质性，并非所有患者都适合CCRT ,尤其是年龄较大或体弱多病的 患者可能无法耐受同步放化疗。PACIFIC-6是一项评估序贯放化疗 (sequential chemoradiation , sCRT )后度伐利尤单抗治疗的安全性和有效性的口期临床研究。2023年欧洲医学月中瘤学会

15、(European Society for Medical Oncology , ESMO )年度会议上对PACIFIC-6研究的最终 分析结果进行了展示：在SCRT后未进展的患者中，接受度伐利尤单抗维 持治疗的安全性与PACIFlC研究相似，中位OS时间为39.0个月，3年 OS率为56.5%20o PACIFIC-2研究是在PACIFIC模式基础上将免疫治 疗前移的一种模式，即CRT+同步免疫治疗T维持性免疫治疗模式，目的 是解决在行CRT治疗期间患者疾病进展或停止治疗而导致PACIFIC方案 无法进行的情况。近日，阿斯利康官网宣布：PACIFIC-2因未能达到主要 研究终点PFS而失败，

16、与单独使用钳类CRT相比，度伐利尤单抗+ CRT 治疗不可切除NSCLC未显著改善PFS时间21。山东省肿瘤医院研究团 队在2023年ASCO年度会议上报道了 CRT+同步免疫治疗一维持性免疫 治疗模式下的CRUISER研究中期分析结果：在不可切除III期NSCLC中 国患者中，度伐利尤单抗+ CRT同步治疗后度伐利尤单抗巩固治疗显示出 有前景的临床活性，且不良反应可控22。免疫治疗前移的治疗模式能否 对不可切除局部晚期NSCLC患者获益，还待正在进行的相同模式下的其 他研究（如 KEYLYNK-012x Checkmate 73L ）结果。此外，2023年WCLC年度会议上公布了不可切除的局部晚期NSCLC患 者度伐利尤单抗联合替西木单抗诱导治疗后CCRT ,然后度伐利尤单抗巩 固治疗的I期研究结果23。该研究分为3个队列（每个队列6例患者）： 队列1使用1个周期的替西木单抗（75 mg ）和2个周期的度伐