2023年复发性儿童急性髓系白血病的进展.docx

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1、2023年复发性儿童急性髓系白血病的进展在过去的20年中,新诊断儿童和青少年/年轻成人急性髓系白血病（AML ） 患者的预后得到了改善，目前总生存（OS ）率现在接近65-70%o尽管二 代测序、流式细胞术和微小残留病（MRD）检测改善了新诊断儿童和青少 年/年轻成人AML患者的无事件生存率（EFS）,但仍有30-40%的患者 最终会发生复发。在儿科肿瘤协会中，对于首次复发患者的管理方式存在 差异，目前尚无普遍认可的护理标准。据报道，各种AML挽救治疗方案 的第二次完全缓解（CR2 ）率为23%-81 % , 5年OS率为21 %-42%0在儿童AML领域，具有生物学意义的新药在不同国家和大洲

2、之间的可及 性存在不平等问题，这进一步影响了对复发患者研究有前景的方法和在全 球范围内进行更规范治疗的能力。由于儿童AML患者数量相对较少，复 发试验中常常将这些患者人群合并在一起,导致了上述CR率、EFS和OS 缓解指标的异质性。尽管面临这些挑战，但在过去的十年中，在了解和治 疗复发性儿童AML方面取得了重大成就。髓系动态第三期为大家带来复 发性儿童和青少年/年轻成人AML的预后因素和再诱导方案的最新进展。尽管复发性AML的挽救方案和缓解评估指标存在异质性，但一些一致的 预测因素已被确定初步诊断AML时的风险分层与复发时的结局相关。治疗缓解也可 预测复发患者的生存选择再诱导方案时需要考虑多个

3、因素，包括至复发时间和对初始诱 导治疗的缓解情况针对儿童AML的新药和免疫疗法正在研究中，包括靶向特定突变 和细胞表面抗原的药物和细胞疗法复发性儿童AML患者治疗缓解的预测因素尽管复发性AML的挽救方案和缓解评估指标存在异质性，但已确定 了一些一致的预测因素。在过去的20年中，几项联合治疗研究已证 明可改善首次复发儿童患者的生存率，通常这些研究未引入新药。这 一改善得益于支持性治疗的不断改进，以及造血干细胞移植（HSCT ） 的使用率增加。在儿童肿瘤协作组（COG ）队列中，2007-2009年 复发性儿童AML患者的5年OS率为29% ,而2013-2017年期间 达到40%o BFM研究还

4、报告称，在接受优化的挽救性化疗和HSCT 治疗的复发性儿童AML患者中，5年OS从2009-2013年期间的39% 改善至2013-2017年期间的49%o初步诊断AML时的风险分层与复发时的结局相关。在儿童急性淋巴 细胞白血病（ALL ）中具有预后意义的变量，如年龄和白细胞计数， 尚未证明可预测儿童AML的临床结局。在成人研究中，完全血液学 恢复（完全缓解CR）的AML患者的结局优于CR伴血小板计数不 完全恢复（CRP）或CR伴血液学不完全恢复（CRi）的患者。在儿 童患者研究中，CRp/CRi的不良预后结局尚未得到证实，因为达到CRi/CRp的复发性儿童AML患者的预后与达到CR的儿童患者

5、一样 好。在某些情况下，计数恢复可能是残留病变的替代指标，而不是对 正常祖细胞的毒性。达到CRp/CRi的成人患者与儿童患者预后的差 异也可能与AML生物学的基本差异有关，成人患者骨髓增生异常更 为突出。在AML初次诊断时，治疗缓解也可预测复发患者的生存。缓解的预 测因素是AML最初缓解的持续时间和至复发的时间。达到CR1后, 1年内复发与较差的长期生存率相关。然而，即使在早期复发的患者 中，再次诱导后也能够达到CR2 ,这有助于获得较好的结局，最近的 BFM研究表明，缓解者的4年OS率为41 % ,而未缓解者为8%o与AML首次复发后的儿童生存率相比，第二次复发后的生存率并未 随着时间的推移

6、而改善，5年OS稳定在约15%0强化再诱导方案通 常没有改善患者结局，这凸显了研究新型靶向药物的必要性。令人鼓 舞的是，如果能够在第二次复发后达到第3次完全缓解（CR3 ）,使 用HSCT可以改善患者的生存。与白血病相关的高危遗传改变，特别 是FLT3-ITD （单独或与WT1共突变）也与第二次复发患者的较差结 局相关。其他变量，包括年龄、既往接受过HSCK初诊时的白细胞 计数和初诊时的治疗缓解不佳，均未被证明与第二次复发时的预后相 关。复发性儿童AML患者的当前治疗方法 在大多数情况下，首次复发的儿童AML患者的生存率得到改善。因此， 需要在进行HSCT巩固治疗的同时，需要积极的再诱导尝试。

7、已经证明了 多种有效的再诱导方案。选择再诱导方案时需要考虑多个因素，包括至复 发时间、对初始诱导治疗的缓解情况、Ii环类药物的累积化疗剂量、是否 使用化疗药物，以及是否存在可能适合靶向治疗的特定突变。最新数据显 示，单倍体相合移植后使用环磷酰胺的结果与使用相合同胞供者获得的结 果相似。虽然缓解标准、纳入标准和研究设计不同，无法直接比较合作组 试验，但仍然需要仔细考虑各种循证挽救方案的数据（表1）。表1Table 1. Recently completed clinical trials for children with relapsed acute myeloid Leukemia.EFS:

8、 event-free survival; OS: overall survival; R/R: relapsed/refractory; AML: acute myeloid leukemia; tAML: therapy-associated/secondary AML; FLAG: fludarabine/cytarabine + granulocyte colony-stimulating factor; CR: complete remission; NR: not reported; BFM: Berlin-Frankfurt-Munster study group; 95% Cl

9、: 95% confidence interval; COG: Childrens Oncology Group; CRp: complete remission with incomplete platelet count recovery; RP2D: recommended phase Il dose; CRi: complete remission with incomplete blood count recovery; ITCC: Innovative Therapies for Children with Cancer; SJCRH: St Jude Childrens Rese

10、arch Hospital; AUL: acute undifferentiated leukemia.理想情况下,所有患者都应被纳入临床试验,并且针对复发/难治性(R/R ) 儿童AML患者开展的几项精准医学疗法的早期研究现已上市或即将开放(表2 )。然而，如果这些选项不可行或不有临床意义，图1建议了一种 实用的挽救疗法。Table 2. Current and soon-to-open clinical trials for children with re la pse d/ref rac to ry acute myeloid leukemia.AentTargetSmall mole

11、cule inhibitorsChemotherapy combinationAeeWwwxlinicaltrials. CoVStudy AroupNotesVenetoclaxBCL2Cytarabine idarbicin2-20 yearsNCT03194932SJCRHALAL also eligibleVenetoclaxBCL2FLA+ GO29 days- 21 yearsNCT05183035LLS PedALZEUpALSeflinexort venetoclaxXPO1,BCL2FLA/FLAG 30 yearsNCT04898894SJCRHALALaIso eligi

12、bleGilteritinibFLT3gilteritinib, FLAG6 moths-21 yearsNCT04240002Astellas尸LaITD or mutationQuizartinibFLT3FLA + etoposide1 month-21 yearsNCT037478ITCC/COGFLT3ITD or mutationPexidartinibFLT3-3 - 35 yearsNCT02390752NCIALL and solid tumor also eligft)leMRX-2843FLT3-12 yearsNCT04872478MeryxALL and MPAL a

13、lso eligibleEnasidenibIDH22-18 yearsNCT04203316CDH2 mutationPevonedistatNEDD8AZaCitjdine + FLA1 month-21 yearsNCT03813147COGPEP-CTNActive, not recruitingALRN-6924MDM2MDMX Cytarabine1-21 yearsNCT03654716DFCICNS and solid tumors, Iymphoma1 other leukemia also eligt)leIdasanutlinMDM2FLA or venetoclax 3

14、0 yearsNCT04029688Hoffmann-La RocheALL and solid tumor also eligibleRevumenib (SNDX-5613)Menin 30 daysNCT04065399SyndaxKMT2A rearrangement or NPM1 mutation, ALL also eligibleRevumenib (SNDX5613)MeninFLA 30 daysNCT05326516SyndaxKMT2A rearrangement or NPM1 mutation, ALL also eligibleRevumenib (SNDX-56

15、13)MeninDecitabine + Cedazuridine (ASTX727) + venetoclax12 yearsNCT05301MDACCMPALaIso eligibleNiclosamideCREBCytarabine2-25 yearsNCT05188170Stanford UniversityALAL also eligibleAntibody and cellular immunotherapyGOCD33CPX-351 21 yearsNCT04915612MDACCCD33AMLC3 CARTceIIsCD33Fludarabine + cyclophosphamide LD1-35 yearsNCT03971799CIBMTR multi-siteCD33* AMLCD33xCD3 bispecific antibodyCD33xCD32-21 yearsNCT05077423YmAbs Therapeutics, COGPEP-CTNStudy terminated ea