2023女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展.docx

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1、2023女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展摘要异位妊娠是早孕期常见的不良妊娠结局之一，一般认为与输卵管、子宫内 膜、胚胎三者均有相关性，亦受到遗传、环境、免疫、感染等多因素影响。 而随着宏基因组测序技术的发展，女性生殖道菌群被证实与内膜容受性的 获得、生殖道免疫环境的稳定及炎症调节紧密联系，在早孕期排卵、受精、 胚胎运输及着床各个环节均可能发挥重要作用。研究提示菌群异常可能导 致不孕、流产、早产等不良妊娠结局，特别是严重危害女性生命安全的异 位妊娠，也可能与之具有相关性。本文主要总结女性生殖道菌群与异位妊 娠相关性的研究进展，探讨生殖道菌群的正常组成以及菌群失调导致异位 妊娠发生的潜在机

2、制，为临床干预提供参考和借鉴。【关键词】妊娠，异位；生殖道感染；输卵管；菌群；子宫内膜容受性异位妊娠是指受精卵在子宫体腔以外的部位种植、发育,是导致孕早期妊 娠丢失及孕妇死亡的最常见妊娠并发症之一，严重危害育龄期女性生命安 全1 L在自然受孕的女性患者中异位妊娠发病率约为1% 2 ,而在高 危人群如合并高龄（40岁入不孕、吸烟史、输卵管手术史、异位妊娠 史患者中可高达3.5%10% 3-4 o异位妊娠病因复杂多样，一般认为 与胚胎本身发育不良、输卵管蠕动障碍、子宫内膜容受性降低及辅助生殖 技术的应用均有相关性,受到遗传、环境、免疫、病原微生物感染、内分 泌异常等多重因素的影响2 o女性生殖道菌

3、群是人体全身菌群的重要部分，大约承载9%的人体微生物 组成，根据女性生殖道部位的差异可分为子宫内膜菌群、宫颈管菌群、阴 道菌群等。其他部位如卵泡液、输卵管、子宫直肠陷凹等部位均具有独特 的微生物组成成分5 o 2016年，Moreno等6 首先证实子宫内膜和 阴道菌群失调与不良妊娠结局相关，包括着床失败、早期流产、晚期流产 和死产等。而近年来随着测序技术的发展，越来越多的证据表明女性生殖 道菌群组成与女性生殖系统正常生理功能的维持、生育力的保存以及辅助 生殖结局有一定相关性，亦可通过女性生殖道菌群组成预测包括异位妊娠 在内的多种不良妊娠结局7 o因此，本文将就女性生殖道菌群与异位妊 娠的相关性

4、及其可能作用机制做总结,综述现有研究进展并探讨潜在的研 究方向。一 .阴道菌群与异位妊娠相关性1 .正常阴道菌群功能：阴道菌群是女性下生殖道菌群的主要组成部分。2017年，Chen等8 以16S rRNA测序技术检测110名育龄女性生殖 道不同部位的菌群组成，得到的健康育龄期女性阴道具有数量庞大、种类 繁多的定植微生物集合，数量高达IOlO1011/样本。阴道菌群同阴道黏 膜和黏膜下组织产生相互作用，形成了独特的阴道微环境，而菌群的基因 与基因组、产物及微环境共同构成了阴道微生物组9 o与生殖道其他 部位相比，阴道菌群组成数量大而种类相对单一，以乳酸杆菌为主要菌种, 同时也有部分健康妇女具有非

5、乳酸杆菌为主型阴道菌群10-11 L根据其 组成主要成分及相对丰富度，阴道菌群可分为5种主要群落状态类型 (community state type , CST ): CSTI 以卷曲杆菌为主，CSTn以力口 氏乳杆菌为主，CSTI以惰性乳杆菌为主，CSTIV以低丰度或缺失乳杆菌， 专性或兼性厌氧菌群为主，CSTV以詹氏乳杆菌为主12 事实上，阴 道菌群处于“动态平衡之中，受到月经周期激素波动以及性生活等因素影 响，亦与年龄、种族及生活环境相关10 , 13-14 o止匕外，妊娠期菌群 特点也有所变化，主要表现为丰富度与多样性下降，阴道乳酸杆菌仍为优 势菌种且相对含量上升，而厌氧菌与严格厌氧菌

6、含量则下降15 O在健康女性体内，阴道乳酸杆菌参与了阴道正常生理功能的维持，其通过 产生乳酸降低阴道PH值，加强过氧化氢(H2O2)的氧化作用，同时分泌 细菌素发挥抗炎作用16。同时，阴道乳酸杆菌的存在使加德纳菌、奇 异菌、链球菌、普氏菌等处于抑制状态17,可以通过分泌生物膜和生 物表面活性剂使致病病原体的聚集和侵袭受抑18 O而当阴道菌群并非 以阴道乳酸杆菌为优势菌群时，部分研究者认为此种微生物构成可归类为 菌群失调。部分患者合并阴道菌群失调时仍可维持生殖系统的正常生 理功能，而当菌群失调超过一定范围或个体代偿能力时，则可能导致不同 类型的阴道感染以及生育力下降和其他不良妊娠结局19 O2

7、.显性阴道菌群感染与异位妊娠相关性(1 )细菌性阴道病(bacterial vaginosis , BV):是一组以持续性加德 纳菌感染合并混合细菌感染为特征的系统性非特异性阴道炎症20 ,其 在健康育龄女性发生率为4%11%而在高危人群如合并性传播疾病:sex transmitted disease , STD )患者中可高达61% ,是最常见的女性生殖 道显性感染之一 21 0目前用于诊断BV的方法多为Amsel法22 , 即满足以下4项中的至少3项：湿片法检测阴道分泌物线索细胞阳性; 阴道分泌物pH 4.5 ;阴道分泌物呈均质、稀薄、灰白色；胺试验 阳性。止矽卜，基于阴道分泌物的革兰氏染

8、色结果进行NUgerlt评分，可根 据革兰氏阳性、革兰氏阴性、革兰氏可变性、弯曲型革兰氏阴性杆菌数量 分为0 + + + +(革兰氏阳性、阴性、可变性杆菌)或0 + + (弯曲型革 兰氏阴性杆菌)，累加得到Nugent得分，其中7 10分可诊断BV , 03 分为正常，46分为中间型23 0而基于细菌培养和分子生物学方法进 行BV的诊断则得出，BV患者可合并包括加德纳菌、普氏菌、动弯杆菌、 支原体等24 0其中以加德纳菌联合奇异杆菌对于BV的预测价值最高, 灵敏度、特异度分别可达95%及99% 25 ,但目前没有发现任何一种细 菌在所有BV患者中是普遍存在的20 0此外，研究表明BV患者宫颈-

9、 阴道菌群常以非乳酸杆菌型厌氧菌为主要菌种，阴道乳酸杆菌含量显著低 于非BV育龄女性26 oTaylor等27 对于19项临床研究的综述中指出，BV与盆腔炎性疾病 (pelvic inflammatory disease , PID )存在相关关系,相对危险度约 为非BV患者的2倍(95% CI :1.2-3.5 而后者包括输卵管炎、子宫内 膜炎，可能导致输卵管蠕动能力下降及子宫内膜容受性下降，引起异位妊 娠在内的多种不良妊娠结局。Peipert等28 针对116名育龄女性的研 究得出，BV患者与腹腔镜下明确的输卵管积水、输卵管炎存在显著相关 性，其发病率约为非BV患者的3倍(95% CI:

10、1.27.6 ),而Soper等 29则报道急性输卵管炎患者中约有61.8%可合并BVo Shang等30 通过临床症状评估355名育龄期女性，观察到临床症状符合PID者合并 BV概率远高于非PID者。其机制可能为阴道显性细菌感染所导致的慢性 炎症状态上行播撒，诱发盆腔炎症，并通过输卵管蠕动障碍以及内膜容受 性降低导致异位妊娠的发生30 0具体机制包括：乳酸杆菌含量下降使 得阴道PH上升，心。2分泌下降，利于包括加德纳菌、奇异菌、支原体、 巨型球菌、动弯杆菌的繁殖而削弱乳酸杆菌的竞争排斥作用31-32 o而 加德纳菌可通过分泌黏附素和细菌溶素，促进细菌黏附并激活上皮细胞蛋 白激酶途径诱导阴道黏

11、膜局部免疫反应，降解阴道上皮细胞表面分泌黏液 并促进阴道黏膜上皮的脱落33-34 ,并提高生殖道白细胞介素-1 (interleukin-1 , IL-1 干扰素- (interferon- , IFN- 肿瘤坏 死因子- (tumor necrosis factor-, TNF-a)及粒细胞-巨噬细胞集落 刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor , GM-CSF )的含量35 0同时，加德纳菌自身黏附作用为其他BV相关细 菌生物膜的形成提供了抓手，其代谢产物继而诱导其繁殖,最终导致更大 程度的菌群失调与炎症形成36 o奇异杆

12、菌也能够引发强烈的炎症反应 和阴道黏膜上皮自身免疫应答，激活宫颈-阴道上皮细胞核因子-KB(nuclear factor kappa-B , NF-B )途径并显著提高IL-8、趋化因子配 体-20( C-C Chemokine ligand-20 , CCL-20 体 CCL-5 的表达37-38 0 而普氏菌可以分泌多胺类代谢产物升高阴道PH值，促进其他厌氧菌的繁 殖，同时分泌氨，为加德纳菌的生长提供了有利环境，后者分泌氨基酸亦 可为普氏菌自身所用39 0普氏菌下属两种菌种双路普氏菌(Rbivia ) 和解糖月东普氏菌(Rdisiens )还能够分泌胶原酶和纤维蛋白溶素，促进阴 道黏膜上皮

13、细胞脱落40 0类似地，动弯杆菌能够促进阴道上皮细胞表 达促炎因子IL-Ia IL-邛、TNF-阵口 IL-8 ,其促炎作用具有位置特异性， 即对于阴道上段促炎作用强于阴道下段，提示其致病力强毒株同时具有较 强的上行感染能力41 o另两种BV相关病原体支原体与解眠眠原体致 病机制同样以阴道炎症为共同最后通路,两者可激活TC)Il样受侬Toll-Iike receptor, TLR )诱导巨噬细胞聚集，并由此引发生殖道免疫失调42 o 综上所述，BV合并阴道乳酸杆菌含量下降使其自身抗炎能力减低，而持 续性的革兰氏阳性、阴性、可变性、动弯杆菌感染可发挥促炎作用，降解 阴道黏膜上皮屏障，诱发局部免疫

14、应答并通过分泌代谢产物增强上述作用。 炎症的形成进而上行播撒，导致子宫内膜炎与输卵管炎，引起输卵管纤毛 肿胀、变性，输卵管粘连、积水，内膜容受性下降不利于胚胎着床等，并 最终导致异位妊娠的发生。(2 )衣原体感染：衣原体感染是最常见的STD之一。据世界卫生组织统 计,每年全球新发衣原体感染约有0.13亿，1549岁女性总体发病率为 4.2% ,且其中以1425岁青年女性最为高发43 0其临床症状多轻微， 但可导致PID的形成、合并输卵管因素不孕、复发性流产及异位妊娠等不 良妊娠结局44 0 2020年,Tang等45 对29项临床研究共619 271 例患者进行系统综述，得出衣原体感染患者异位

15、妊娠发病率约为非衣原体 感染健康育龄女性的3.24倍(95% CI: 2.953.55 ),其中低收入国家相 对危险度可高达3.45 ( 95% CI : 2.99-3.98 ) 45 0其机制可能包括感 染上行播撒至上生殖道、生殖道黏膜上皮促炎效应以及热休克蛋白-60(heat-shock protein 60 , cHSP60 )弓 I发延迟超敏反应。作为一种严格胞内寄生致病病原体，衣原体的感染阶段原体促进上皮细 胞摄取营养物质启身转化为增殖分裂相网状体并形成包涵体46 0 这一过程实际上是对细胞固有细胞周期的劫持，并介导了促炎相关信号 通路，促进炎症细胞因子内流。以小鼠为动物模型的研究得

16、出，衣原体感 染后病原体激活相关模式识别受体如TLR2、TLR3、核甘酸结合寡聚结构 域蛋白 1( nucleotide-binding oligomerization domain 1 , NOD1 核苗酸感受器环状AMP-GMP合酶等,刺激机体分泌促炎因子IFN-Y含量 上升47 o而IFN-Y后续激活巨噬细胞及吞噬细胞，通过自噬作用、一 氧化氮的合成清除病原体。在感染晚期，体内淋巴细胞辅助T细胞1(T-helpercell1 , Th1 )及Thl7被激活，引发炎症因子IFN-丫、IL-17、 TNF-。分泌的级联反应48-49 o此种炎症形成上行播撒，导致输卵管局 部中性粒细胞与淋巴细胞聚集、纤维化和闭塞50 o而输卵管纤毛上