2023原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展.docx

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1、2023原发性胆汁性胆管炎发病机制与诊治进展原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的 自身免疫性肝脏疾病，可发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。 我国PBC发病率并不低，但是临床诊疗水平有待提高。一、PBC发病机制PBC发病率呈逐年上升趋势，是遗传易感个体在环境因素诱发 下发生的自身免疫介导的胆管损伤，目前PBC的发病机制尚 未明确，需要临床上进一步研究。一项针对2000余例PBC患者的GWAS研究发现14个遗传 位点，其中6个为首次报道，提示IL21、IL21R. ARID3A与PBC的发病有关（图1）。CXCR5图1中国人群全基因组分型数据分析结果一项针对ARID3A的基因

2、功能研究的结果提示，通过Luciferace reporter assay、 Allele-specific ChIP、 Genome-editing等方法，发现SMP出现了 PBC危险变异， 上调了 ARlD3A基因的表达。在人群当中发现，C allele基因 型ARID3A表达较高，A allele基因型ARID3A表达较低，疾病严重程度也相对较低（图2）o图2 PBC遗传易感位点功能研究一项针对小鼠的特异性敲除髓系细胞ARlD3A的研究发现，小 鼠炎症、纤维化、胆管反应都有所减轻（图3）0同时另外一项 研究发现,在敲除小鼠的髓系细胞ARID3A后，浸润小鼠肝 脏的巨噬细胞数量下降（图4）

3、oRelieved inflammation,fibrosis and ductular reactibn in AKO mice ar038m ARID3a, MOR2 ARID3afl MORZ ARIDaadlye Reduced liver-infiltrating macrophages Increased Argl & CD206 expression Decreased M1M2 ratio随后，试验对特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠和非特异性敲除髓系细胞ARlD3A的小鼠进行基因检测。结果发现特异性敲除该基因后，小鼠吞噬细胞的吞噬功能明显下调，吞噬病原 体颗粒的能力没有明显

4、差异，吞噬凋亡细胞的能力显著上调。另外发现，特异性敲除髓系细胞ARID3A的小鼠体内Mertk（巨 噬细胞分泌的一个重要受体）的表达上调，结论：ARID3A作为Mertk的负转录因子，可抑制Mertk的表达。总体来说，在正常情况下，ARlD3A表达能力较低，Mertk表 达能力较高；在胆汁淤积的情况下，ARID3A表达能力较高， 此时Mertk的表达被抑制，对凋亡小体的吞噬功能下降（图 5）Arid3a impairs Mertk-mediated efferocytosis in cholestasisHomeostasisCholestasisEfferocytosis，Efferocyt

5、osis , Myeloid-specific deletion of Arid3a alleviates cholestatic liver injury. Arid3a deficiency induces a reparative phenotype in macrophages mediated by efferocytosis receptor Mertk. Arid3a negatively regulates Mertk transcription by directly binding to the gene promoter.另外，研究发现PBC中CD103 +组织驻留记忆性

6、T细胞的自身抗原特异性及其代谢调控特征：（1）在PBC肝脏中CD103 + TRM细胞显著扩增，并处于过度 活化状态，它们是PDC-E2特异性自身反应性CD8 + T细胞的 主要组成部分；(2)在持续自身抗原刺激下，CD103 + TRM细胞仍维持活跃的 氧化磷酸化(OXPHOS)代谢通量，在这一过程中，它们需要 dNTP池消毒酶NUDT1来寸氐抗氧化DNA损伤;(3) NUDT1基因敲除或药理性抑制NUDT1均可显著抑制 CD103 + TRM细胞的扩增；(4)在体外和体内实验条件下，NUDT1相关的DNA损伤抗性 都可以通过PART1-TGFR信号通路促进CD103 + TRM细胞 的组织

7、驻留表型与长期存活。在损伤过程中，P4HA2诱导肝脏胆管反应和胆汁淤积性肝纤维化，P4HA2发挥促胆管反应的作用(图6)oQuiescent CbolangiocytesActivated Choiangiocytes在肠道菌群的研究基础上做多组学分析，揭示PBC宿主-微生物互作关系，系统地阐述了 PBC肠道菌群的组成性和功能性 紊乱；通过宏基因组，将PBC肠道菌群的基因分型分为2个 亚型：梭菌驱动亚型、低梭菌亚型，低梭菌亚型预示着治疗疗 效欠佳；低梭菌亚型的免疫调节微生物活动下降，有氧呼吸增 强。本研究深化了对于PBC肠道菌群紊乱的理解，为基于微生物 组的个体化精准治疗提供了一个框架(图7)

8、oStage I: chronic non-suppurative destructive cholangitisStage III: multiple portalportal bridging fibrosisStage II: ductular reaction with periortal neuroinflammatory activityStage IV: biliary cirrhosis with nodule formation图7各阶段PBC典型组织学特点二、PBC诊断标准PBC的诊断，符合下列三项标准的至少两项即可诊断：(1)胆汁淤积生化学证据(主要表现为ALP和GGT升

9、高)，并 影像学检查排除肝外胆管阻塞；(2) AMA阳性或其他PBC特异性ANA,如抗sp100或抗 gp210阳性;（3）组织学表现为主要影响小叶间胆管的非化脓性破坏性胆 管炎。三、PBC治疗进展1、一线治疗：熊去氧胆酸（UDCA）目前PBC的治疗策略是针对胆汁酸代谢的调整，一线治疗药物是UDCA ,推荐剂量为13-15 mgkg- id- 1（图8）oPBC的处理策略如ALP i.5 ULN,考虑二线治疗，OCA （5- IOmgd）或贝特类药物A初始UDCA治疗鳗静3 ULN和LT的危险性如诊断时即为肝硬化， 常规筛查HCC和静脉曲 张，转诊至肝移植中心弹性超声评估门脉 高压和肝硬化鉴定

10、 进展期肝病病例图8 PBC处理策略UDCA的药物耐受性良好，患者经规范剂量治疗后可有效改善 生物化学指标，延缓疾病进展，并提高生存率。无论患者治疗 后应答如何，UDCA的使用都能延长PBC患者的无肝移植生 存。部分PBC患者对UDCA单药治疗应答不完全，患者生存期可能相对缩短，但与不使用UDCA治疗患者相比，其生存期显著得到改善（图9）oGlobal PBC study, n=3902 patients, 90% UDCA-treatedBilirubincomparisons I I I I i i I I I012345678910I comparisons I I I I I I I

11、I I I012345678910Time (years)Reduction after 1-year UDCA No reduction after 1 -year UDCA No treatmentTime (years)UDCA is independently associated with prolonged transplant-free survival.随着UDCA这一基石药物在PBC患者中的广泛使用 JUDCA 治疗应答不仅体现在患者肝功能指标的好转，其对患者长期 预后也具有重要影响。研究表明，UDCA应答与代偿期肝硬化 PBC患者死亡率下降有关。根据巴黎II标准，PBC早期

12、患者 如满足UDCA治疗1年后血清ALP1.5ULN且胆红素水平 在正常参考值范围内，则其生存期与健康对照人群并无明显差 异(图10)oCriteriaDuration of responseOriginDecrease in AKP to 2 ULN6 monthsMayo ClinicDecrease in AKP 40% from baseline or to normal value1 yearSpanishDecrease in AKP to 3 ULN, decrease in AST to 2 ULN and normal bilirubin1 yearParis INormal

13、isation of bilirubin or albumin1 yearDutchDecrease in AKP to 1.67 ULN2 yearTorontoDecrease in AKP to 1.5 ULN or AST 1.5 ULN, and normal bilirubin1 yearParis Il图10 UDCA生化应答的判断标准马雄教授团队研究表明，GLoBE和UK-PBC评分系统对我国 PBC患者预后也有较高的预测价值（受试者操作特征曲线的曲 线下面积0.9）,且针对抗gp210抗体阳性的PBC患者的预 测准确性更高（图11）ottK中位SIKiiEM 列 RoC 曲线

14、下UK-PBC Risk Score1916 英国630.964 0.95, 0.94 (5,10ffl15年)UDCA治疗一年后ALR胆 红素，AST;基线时白蛋白和血瓶GLOBE Score: 248 国际 7,8UDCA治疗一年后年0.82 龄,ALB胆红素，白黑白 和血”他图11 PBC危险分层的连续性积分系统2.二线治疗（1）奥贝胆酸（OCA）:用OCA 5-1Omg滴定或者OCA IOmg 对PBC患者进行12个月的治疗，可使40%的PBC患者达到 满意的治疗终点。（2）苯扎贝特（PPAR激动剂）：可通过激动PPARs或PXR来 调控胆汁代谢，进而改善胆汁淤积。研究发现，使用苯扎贝特治疗组在治疗24个月后，总胆红素、 碱性磷酸酶、ALT/AST、凝血酶原指数等指标恢复至正常水平 的患者可达31% ,碱性磷酸酶恢复正常的患者占比为67% ; 而未使用苯扎贝特治疗的安慰剂组，总胆红素、碱性磷酸酶、 ALT/AST、凝血酶原指数等指标恢复至正常水平的患者为0% , 碱性磷酸酶恢复正常的患者占比为2%o另外有研究发现，使用苯扎贝特治疗与使用OCA治疗的患者 相比，使用苯扎贝特治疗的患者瘙痒症状可明显改善，而OC