2023乙肝临床治愈新药研发进展.docx

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1、2023乙肝临床治愈新药研发进展抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB ）最主要的治疗策略，通过 抑制HBV的复制，减轻肝细胞炎症及纤维组织增生，以减少 肝衰竭、肝硬化失代偿以及肝细胞癌（HCC ）的发生。然而， 当前尚无可以完全清除感染肝细胞中的共价闭合环状DNA（CccDNA ）的治疗药物，这也是不能实现CHB临床治愈的主 要原因。近年来，随着不同靶点的新型药物不断进行研发和临 床试验，探索新的治疗策略，实现CHB临床治愈之路也正在 逐渐向前推进。CHB临床治愈现状与药物研发新靶点NAs经治仅部分人群可以获得临床治愈。由高志良教授牵头的 珠峰项目5年中期数据分析（n = 23,412例）显示，基

2、线HBsAg 平均水平为367.62 IUmL ,基线100IUmL患者临床治愈率 为 39.01%抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和 宿主免疫系统。这些靶点主要分为两大类（见图1 ）：直接抗 病毒药物和免疫调节剂。直接抗病毒药物靶向病毒并干扰HBV 的复制过程，主要包括siRNA、进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBSAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等。免疫调节 剂则通过调节人体免疫系统来增强对HBV的清除能力，主要 包括治疗性疫苗、先天免疫防御途径（TLR-7/8激动剂）、宿 主作用途径、单克隆抗体、PD-L1/PD-1抑制剂、其他免疫学 物质等。此外,还有免疫球蛋白、

3、PAPD5/7抑制剂、MicroRNAs FXR激动剂、HBV CCCDNA抑制剂等其他靶点药物。exhaustion,t 1 high antigen IoadnAdaptive immunity modulation AntiPD1 mAb TCR engineering Vaccine therapyDysfunctional T-cell responseJnsufficientB cell B-cell responseIFNpInnate immunity modulation TolHike receptor agonists RIG-19gonistIFNs and other

4、 antiviral cytokinesIL12CpAM: core protein allosteric modulators;HBx: hepatitis B X protein;IFN: interferon;IL: interleukin;KC: Kupffercells;mAb: monoclonal antibody;NA: nucleos(t)ide analogue;NK (T): natural killer (T cell);DC: plasmocytoid dendritic cell;PD-1: programmed cell death-1;TCR: T cell r

5、eceptorAdapted from: Levrero M, et al. Curr Opin Virol 2016;18:135-43;httpnewspress-releases20189giled-sciences-and- precision-biosciences-announcevirus-using-arcus-genome*editing (Accessed September 2018)图1,抗HBV药物研发靶点02、RNA干扰疗法小核酸类药物，包括siRNA （小干扰RNA ）和ASO （反义寡 核甘酸），在HBV治疗中发挥重要作用。这些药物通过RNA 干扰机制（图2 ）

6、,靶向mRNA和pgRNA ,有效抑制HBV抗 原的产生和病毒复制；在降低HBsAg方面，小核酸类药物已初步显示出良好的效果23。SiRNA与ASO在研代表性药物包括 VlR-2218 等（表 1 ） 3-5。图2. RNA干扰疗法的作用机制表1. siRNA与ASO在研代表性药物类别1药物研究阶段AB-729Il期RG-6346Il期siRNAVIR-2218Il期JNJ-3989Il期A CCBepirovirson川期AbUABH-137I期301、VIR-2218VIR-221 8是靶向HBV基因组HBX区域的SiRNA类乙肝新药。EASL 2023公布的2期研究6中，纳入非肝硬化、H

7、BsAg 50IUmLx获病毒学抑制的慢性HBV感染成人受试者。研究包括5个队列，其中VIR-2218 ( 200 mg )每4周皮下注射1次， PEG IFN( 180 g )每周皮下注射1次。治疗完成后进行至 少24周的随访。结果表明(图3 ) , VIR-2218 + PEG IFNa 联合治疗时间越长，HBsAg降幅越大，HBsAg清除率越高。 接受13剂VlR-2218联合PEGlFNa治疗44周的患者在治疗结 束时HBsAg清除率显著提高(4/13 , 30.8% ),这4例患者 均产生anti-HBs 10mIUmLo在治疗结束后24周时，有2 例患者(2/13 , 15.4%

8、) HBsAg持续阴性。PPUiFNn 442.0(0.69,15)-2.3(0.86,16)24 (0.71.16)1.9(0.25,15)3E5- 0-w e=s2 Eou* OttCQXO CssHBsAg Mean change from baseline(LogwIUZmL)Mean (SD, n)Week 24 Week 36 Week 48-1.8(0.39,15)-1.4(0.80,15)1.6(0,66,16)1.8(1.62.16)-1.61(0.42,15)-1.1(0.83,15)-1.2(0.54,17)-1.8(1.71.16)1000806040202.3(0.8

9、1.13).2.9(1.36.13).2.1(0.62,13)BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W BL EOT 24W post-EOTpostEOTpost-EOTpost-EOTpost-EOT(兴)SUJedO一tBd图3. VIR-2218 + PEG IFN朋关合治疗研究结果02、JNJ-3898 JNJ-3898联合NA治疗CHB患者的研究中，JNJ-3989是 通过每四周一次、共三次的皮下给药方式进行治疗。而NA (ETV/TDF )则是在O至392天内持续给药。研究关注停药 后患者的HBsAg应答情况，具体标准为从基线到392

10、天 HBsAg下降1 log IUmLo研究结果显示，接受JNJ-3989 治疗的患者HBsAg水平有明显的下降。尤其值得注意的是， 在JNJ-3989停药48周后，有39%的患者具有持续的HBsAg 应答。然而，停药8周后，患者的HBsAg水平呈现出回升的 趋势。IIb 期 REEF-I 研究(图 4 ),对 JNJ-3989 联合 JNJ-6379 及 NA治疗CHB患者的疗效和安全性进行了评估。研究的主要疗 效指标是第48周时满足NA停药标准的患者比例，该标准包 括ALT低于正常值上限的3倍、HBV DNA低于检测下限、 HBeAg阴性以及HBsAg低于10 IUmL0研究结果显示， J

11、NJ-3989 200mg + NA组的疗效最为显著，达到主要疗效指 标的患者比例最高，为19.1%。同时，该组患者获得HBsAg 低于IOIUmL的比例最高，为33% ; HBsAg低于100IUmL 的比例为72% ; HBsAg的平均下降幅度达到2.58 IogIO IUmLo此外，HBsAg清除率低于3%o由于JNJ-3989与 JNJ-6379联合治疗的疗效不及JNJ-3989单药治疗，已停止对 JNJ-6379的进一步开发。为了优化治疗效果，JNJ-3989正在 探索与其他治疗策略的联合应用。对照组*JNJ-6379(CAM)t若未达到NA停药标准 ,则继续、A治疗JNJ-3989

12、 4Omg 组上JNJ3989 IOOmg 组1JNJ3989 20OmR 组丰三联组#WeekOWeek 48Week 96图4. IIb期REEF-I研究:方法和结果在AASLD 2023上公布的II期REEF-IT研究网，探索了 siRNA JNJ-3989 联合 CAM JNJ-6379 联合 PEG-IFNa治疗 CHB 患者 的有效性。纳入18-55岁的非肝硬化、HBeAg阳性的慢性 HBV感染者，目前未接受治疗或未接受治疗，筛查HBV DNA 水平20000 IUmL和正常ALT 107 IUmL 患者。患者接受 JNJ-3989 200 mg Q4W+NAJNJ-6379 25

13、0 mg QD 治疗 36-52 周（诱导期），随后加用PegIFN-a2a 180 mcg QW治疗12周（巩固期）。 主要终点是停止所有治疗后24周HBSAg血清学清除的患者比 例，并观察EOT和随访24周（FU24）时病毒标志物（HBsAgx HBV DNAx HBeAg ）的变化。研究观察到66.7%的患者HBV DNA LLOQ , 91.7%的患者 HBV DNA 100 IUmL ;止匕外， HBsAg清除率达20% （ 11/54 ） , HBeAg清除率达28% （15/53 ）,且有11/15例在随访期末保持阴性（图5、6 ） o673%48.9%(23/47)B 23.4

14、% IfM 一，,(3V49)42.9%44.9%(Zl/49)(22/49)I 24.5% 5% W% 02/49) 2-(13/49)(n/4Q) 16 3%管iEorEOTtFUW24 100 WmL 10 IUmL g IUmL rductkx 3 logl0 IUmL reduction 4 Io MJ/mL reduction图5. HBsAg下降和清除率与HBV-DNA下降幅度（弓I自讲者幻灯）20406080K)002040s8100Time (weeks)Time (weeks)Indue- PhaSe Consolidation phase FoIloW-UP Phg图6. HBsAg及HBeAg清除及变化（弓I自讲者幻灯）03Xalnesiran ( RG6346 )Xalnesiran （ RG6346 ）是一种靶向HBV基因组HBsAg编码 区的siRNA药物，正在开展的一项II期平台型研究主要探究 其联合NUC ,使用或不使用PegIFN-或Ruzotolimod （ 种TLRs 7激动剂）的有效性。AASLD 2023公布了部分试验 数据。结果表明,Xalnesiran 单药、XaIneSiran + ruzo