肥厚型心肌病特效新药Mavacamten研究背景与应用进展.docx

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1、NormalSarmereSarcomerewith Mavacamten(hypercontractility)(attenuated hypercontractility)(肥厚型心肌病特效新药)Mavacamten的前世今生和未来肥厚型心肌病(HypertrophicCardiomyopathy, HCM)并不罕见，相反，是 心内科相对常见的常染色体显性遗传性心肌疾病，人群中的发病率约为1/500。 部分年轻患者平时无症状，以猝死为首发症状，所以HCM也是青年人和运动员 猝死的常见原因之一。然而近50年，肥厚型心肌病的药物治疗一直没有任何突 破，成为困扰心内科医生治疗的主要疾病。直至20

2、16年，一种针对肌节收缩蛋 白的靶向抑制药物Mavacamten问世，引起大家的广泛关注，今年更是 Mavacamten临床研究结果全面接受检阅的一年,连续在知名心血管杂志AnnIntern Med (内科学年鉴)、J Am Coll Cardiol Circulation子刊上发表其2期临床 试验结果及3期临床设计之后，即将在2020ESC年会公布的3期临床研究 ExplORER-HCM更将令人瞩目,对于MaVaCamten的临床应用前景也将起到决 定性的意义。Mavacamten是否能为肥厚型心肌病的治疗带来一线曙光呢？本文将带您一起关注肥厚型心肌病的靶向治疗新药Mavacamten的前世

3、今生和未来。背景介绍：肥厚型心肌病的定义肥厚型心肌病的定义在美国与欧洲指南中存在分歧：2011年ACC/AHA指南：肥厚型心肌病为肌小节基因突变所致，其诊断需 排除负荷及全身性疾病导致的室壁肥厚；而2014年ESC指南：肥厚型心肌病为不能用异常负荷因素完全解释的左室 壁增厚。因此,美国指南为狭义性肥厚型心肌病，即肌小节突变所致的遗传性心肌病； 而欧洲指南为广义性肥厚型心肌病，排除了高血压、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣上 及瓣下狭窄等负荷增高因素外，均诊断为肥厚型心肌病。本文阐述的HCM为美国狭义的定义。HCM的病理形态改变主要以室间隔 和游离壁肥厚为主，常呈不对称性肥厚，根据肥厚程度对左室流出道(L

4、VOT) 的影响可分为梗阻性HCM (oHCM)和非梗阻性HCM (HCM)oMavacamten 的前世多少年来，人们对肥厚型心肌病的治疗仍然茫然，不知从何处下手，在此之 前，最近的一个。HCM药物治疗的临床试验还要追溯到上个世纪60年代，而最 新的临床药物获批则是在1973年。目前HCM的药物治疗主要是非特异性的， 通过B受体阻滞剂和非二氢吐咤类钙离子通道阻拮抗剂(CCB)来缓解患者症状, 但是这些治疗并没有明显改善HCM的疾病进展和预后，临床上迫切需要一个特 异性的靶向药物来改变现状。从病理生理机制来讲，HCM形成的原因主要是心肌肌节肌球蛋白基因突变 引起肌球蛋白与肌动蛋白收缩时间延长(

5、图1)加强了肌节收缩；在组织病理学 上表现为心肌细胞增大、排列紊乱和心肌纤维化程度增加等，这些因素早期导致 心肌细胞收缩功能增强，后期则会导致心肌舒张功能受限。Adin thin Hlament -,*yy R719和R453分别为不同基因突变导致的HCM,红色实线为 未经MYK-461治疗HCM小鼠，蓝色实线为经MYK-461处理后的HCM小鼠， LVWT为左心室壁厚度，可见无论对于那种基因变异所产生的HCM, MYK-461 均能够减少LVWT (p6ublp POLR403Q5 0 5 0-0MyocytesBothFibroblasts图4：红色柱体为未经MYK-461治疗的HCM,深

6、蓝色柱体为早期行 MYK-461治疗HCM,浅蓝色柱体为晚期行MYK-461治疗的HCM,纵轴为HCM 小鼠相对于野生型小鼠HCM相关基因的表达倍数，可以看出无论在早期还是晚 期行MYK-461治疗均可降低HCM相关基因的表达。Mavacamten 的今生MYK-461可以降低小鼠HCM发生这一研究结果促进了 Mavacamten的药物 研发，随之而来的是一系列的临床研究。分别在2020年5月及2019年4月发表 的MAVERICK-nHCM和PIONEER-oHCM研究则是Mavacamten首次登台演出。 作为 Mavacamten 的 II 期临床研究，MAVERICK-nHCM 和 P

7、IONEER-oHCM 一 开始就取得了不俗的成绩。1） PIONEER-HCM 简介Pioneer-HCm研究在2017年美国心衰学会年会上公布，于2019年4月 发表于内科学年鉴。在该研究中,研究人员纳入了 21名梗阻性HCM患者接受Mavacamten治疗, 其中A队列11名患者接受10-2Omg的Mavacamten治疗，B队列10名患者接受 2-5mg的Mavacamten+ B受体阻滞剂治疗。12周随访显示接受10-20mg Mavacamten的患者运动后LVOT的平均压力梯 度从基线时的103 mmHg降低到了 19 mmHg,平均降低89.5 mmHg (95%CI: -13

8、8.3 , -40.7 mmHg; p=0.008),静息 LVEF 也降低了 15% (95%CI: -23% , -6%),最大摄氧量平均增加了 3.5 mL/kg/min (95%CI, 1.2, 5.9 mLkgmin)o而在接受2-5mg的Mavacamten+ 受体阻滞剂治疗的B组患者中，运动后 LVOT的平均压力梯度从基线时的86 mmHg降低到了 64 mmHg,平均降低25 mmHg(95%CI: -47.1,-3.0 mm Hg; p=0.020),静息 EVEF 也降低了 6%(95%CI: -10% , -1%),最大摄氧量平均增加了 1.7 mL/kg/min (95

9、%CI, 0.03, 3.3 mL/kg/min) o在症状性指标方面，两组患者的呼吸困难及NYHA分级均得到了改善。Cohort A ( = 11)CohortB(n = 10)EE =UWBG 53 EE f su 1。一图5：结果显示,无论对于检测性指标（如运动后LVOT压力梯度,静息LVEF 水平，NT-ProBNP等）还是症状性指标（如NYHA分级，呼吸困难评分），使用 Mavacamten后均可以得到改善，且改善程度和药物浓度呈正相关。2） MAVERICK-HCM 研究简介Pioneer-HCm研究纳入人群为梗阻性hcm患者，而在同期进行的 MaveRICK-HCM研究则观察了

10、MaVaCamten对于非梗阻性HCM患者的治疗效 果，该研究是一个随机对照试验，主要纳入有症状的nHCM患者，纳入标准为 NYHA I 级、LVEFN55%, NT-proBNP300 pgml,共有 19 名患者分配到 Mavacamten血浆浓度200 ng/ml组，21名患者分配到500 ng/ml组，19名患者分 配到安慰剂对照组。患者的基线信息无明显差异，16周随访显示应用Mavacamten患者 NT-PrOBNP平均下降53% vs 1% （安慰剂组）（p=0.0005）,治疗组和对照组CTNl 水平分别为-34% vs +4% （p=0.009）但是和PIONEER-HCM研

11、究略有不同的是,该研究的其他终点如NYHA分级和最大摄氧量等在随访时均未见明显差异。IOJBaselineWeek 4Week 8 Week 12 Week 16 Week 24VisitEnd of TreatmentNumber of patients at visitGroup 11918Group 22120-Phcebo19191820181717162120201818180.01-L1,.LBaseline Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Week 24VisitEnd of TreatmentNumber of patients at visitAc

12、tive 131313131313-Placebo 665656图6：由图可见在应用Mavacamten药物16周时患者NT-proBNP和cTNI改 善水平最为明显，随后经过8周的洗脱期至24周时，患者原有的NT-PrOBNP和 cTNI改善逐渐消失。Mavacamten 的未来无论是2016年发表的基础研究还是新近发表的2期临床试验，虽然都显示 出了 Mavacamten的美好前景，但这些到真正的大规模临床应用还有一段距离， 而即将发布的Explorer-HCm 研究最有可能将这一新药推向上 市。Mavacamten已经进行了临床前的大型随机对照试验，今年6月，Circulation: H

13、eartFaiIUre上发表了 EXPLORER-HCM研究设计。该试验纳入了 251名梗阻性 HCM伴NYHAII/III级患者，按照1:1随机分为治疗组和对照组。在30周的时候进行随访，随访结局仍然为期试验的结局，即包括最大摄 氧量、NYHA分级、运动和静息LVOT压力梯度以及患者呼吸困难改善等。虽 然已有部分报道显示使用Mavacamten治疗30周的所有结局与安慰剂相比具有 高度统计学意义，但是该报道却未具体指出Mavacamten对于HCM患者各项指 标究竟改善了多少，另外esc官网显示Explorer-HCm结果将于今年9月的 ESC会议上Hotline正式公布。用一句话来概括Mavacamten对HCM的治疗前景就是：未来可期。肥厚型心肌病患者在人群中占有重要比例，目前来讲还未有特异性的治疗方 法，现在的B受体阻滞剂以及CCB类药物治疗只能单纯改善症状，但是对于患 者的预后并无显著作用，关于肥厚型心肌病的药物治疗也一直在探索但是未见显 著的进步。MaVaCamten作为一种小分子肌节蛋白抑制齐可以抑制A