最新：闭经诊断与治疗指南（2023版）.docx

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1、最新：闭经诊断与治疗指南(2023版)摘要闭经是临床常见的症状，包括生理性与病理性闭经，本指南根据近年 来国内外闭经的研究进展，针对病理性闭经的定义、分类、发病机制、 诊断、鉴别诊断与治疗进行了更新和补充，以便与国际标准接轨，并 协助医生和患者更好地认识闭经，强调对闭经病因进行精准诊断，根 据患者年龄、存在的问题和需求提供恰当的治疗方案，达到维持女性 生殖健康及全身健康，促进第二性征发育，恢复月经，帮助有生育意 愿的女性实现生育目标，并预防疾病发展与诊治过程中可能出现的并 发症。闭经包括生理性与病理性；生理性闭经有妊娠期、哺乳期、绝经后等 情况；病理性分为原发性闭经(Primary ameno

2、rrhea )与继发性闭 经(SeeOndaryamenOrrhea) 口】，病理性闭经属于异常子宫出血 的一种。本指南针对病理性闭经而制定，需除外生理性闭经。一、闭经的定义原发性闭经：有正常生长和第二性征(乳房、性毛)发育，15岁无月 经来潮；或乳房发育25年后仍未有月经初潮。继发性闭经：曾有月经、以后月经停止，包括原来月经频率正常者停 经3个月或原来月经稀发者停经6个月2,3 。出现下列情况时， 建议及时就诊，寻找病因，以避免延误治疗时机。L 13岁仍无乳房发 育2-4 。2.嗅觉异常。3.乳房发育正常，无月经来潮，但有周期 性腹痛，需除外生殖道畸形。4.自幼发育差、身高异常身高超过或 低

3、于同龄2个标准差（standard deviation , SD ）以上、外生殖器 性别模糊，需除外性发育异常。5.体重明显异常（体重超过或低于同 龄2SD以上）。二、闭经的分类、病因与特征（一）分类按生殖轴病变和功能失调的部位分类为中枢-下丘脑性闭经、垂体性闭 经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道性闭经。世界卫生组织 （WHO ）将闭经归纳为3型，I型：内源性雌激素（雌二醇）产生 不足，卵泡刺激素（FSH ）水平正常或低下，催乳素（PRL ）水平正 常，无明显下丘脑-垂体区域病变证据；型：内源性雌激素产生且高 于早卵泡期水平（183 pmol/L ,即50 pg/ml ） , FSH及PR

4、L水平正 常；In型：内源性雌二醇水平低、FSH水平升高，提示卵巢功能衰 竭2 。临床上可以按检测到的促性腺激素（gonadotropin , Gn ） 水平，包括FSH与黄体生成素（LH ）,进行分类：分为低GrI性、高 Gn性、正常Gn性闭经和高PRL性闭经。（二）中枢下丘脑性闭经指中枢神经系统包括下丘脑各种功能性、器质性疾病及作用于该部位 的外源性物质引起的闭经。其特点是下丘脑合成和分泌促性腺激素释 放激素（GnRH ）缺陷、水平下降或脉冲分泌异常导致垂体Gn ,即 FSHs LH的分泌功能异常，主要表现为低Gn性闭经，少数为正常Gn性闭经。1.功能性:功能性下丘脑性闭经(functio

5、nal hypothalamic amenorrhea ,FHA )包括应激性闭经、消瘦性闭经及运动性闭经5 。(1 )应激：压力源激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统，增加 下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH )和肾上腺皮质醇的分泌。FHA与环境应激源、某些人格特 质和心理障碍相关。(2 )消瘦：热量摄入或吸收不足导致低能量状态 会抑制下丘脑-垂体-卵巢(HPo)轴，将能量从生殖系统转移到更重 要的功能系统。饮食障碍特别是神经性厌食、特定疾病如乳糜泻等致 吸收不良等，导致体脂过低，内脏脂肪瘦素分泌量下降，对下丘脑神 经肽Y( neuropeptide Y

6、 , NPY)的抑制减弱,最终由于NPY升高 导致下丘脑GnRH神经元功能的抑制和闭经，引起FHAo ( 3 )运动： 过度运动引起热量消耗过多、超过了摄入的能量，基础代谢率急剧增 加(重病或受伤)等，均增加FHA的发生风险。2.特发性或基因缺陷性：特发性(或称为先天性)低Gn性性腺功能 减 退 症 ( idiopathic/congenital Kypogonadotropic hypogonadism , IHH/CHH )具有显著的临床、遗传异质性，有散发 和家族聚集病例报道6 。患者可仅表现为先天性GnRH缺乏、第 二性征不发育、原发性闭经，也可合并其他发育异常，如唇裂或腭裂、 牙齿发

7、育不全、先天性听力障碍、肾发育不全、骨骼异常。其中50% 的患者伴嗅觉缺陷(缺失或减退)，称为Kallmann综合征；约50% 的患者已鉴定出超过25种不同的致病基因，IHH/CHH不仅仅是单基 因疾病，约20%的患者为寡基因6 （少数几个基因）突变协同产 生更严重的CHH表型。3.器质性病变及炎症：器质性下丘脑性闭经包括下丘脑肿瘤、炎症、 创伤等原因，最常见的下丘脑肿瘤为颅咽管瘤，其他如Rathke囊肿、 Langerhans细胞组织细胞增多症及皮样囊肿可通过占位效应引起低 Gn性性腺功能减退症。4.药物或外源性内分泌干扰性化学物质：长 期使用抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药

8、物、口 服避孕药、GnRH激动剂或拮抗剂等，可导致闭经。止匕外，外源性内 分泌干扰性化学物质，如双酚A和一些多氯联苯，可能影响GnRH神 经元活性和神经肽kisspeptin系统，也可导致闭经。（三）垂体性闭经是指由垂体病变致使Gn分泌减少而引起的闭经。1.垂体肿瘤：位于 蝶鞍内腺垂体的各种腺细胞均可发生肿瘤，最常见的是分泌PRL的腺 瘤 其中又以垂体PRL微腺瘤最常见,闭经程度与PRL对下丘脑GrIRH 分泌和垂体Gn分泌的抑制程度有关；其他肿瘤包括PRL大腺瘤、嗜 酸性干细胞瘤、Gn腺瘤、促甲状腺素（TSH ）腺瘤等。垂体肿瘤常伴 随相应的垂体激素分泌过多。此外，还有无功能垂体腺瘤（NFP

9、A ）, 常引起占位效应和其他垂体激素功能减退的症状。2 .垂体柄压迫：如空蝶鞍使垂体柄受压，导致下丘脑分泌的GnRH 和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻,从而导致闭经,可伴PRL 水平升高和溢乳。3 .基因缺陷：包括单一 Gn分泌功能低下引起的先天性低Gn性性腺 功能减退症、垂体生长激素缺乏症、联合垂体激素缺乏症等。单一 Gn 分泌功能低下的疾病可能是LH或者FSH a. 亚单位或其受体异常所 致。4 .垂体炎症和Sheehan综合征：围产期淋巴细胞性垂体炎致使垂体 功能减退，可出现闭经。Sheehan综合征是由于产后出血和休克导致 的腺垂体急性梗死，可引起腺垂体功能低下，从而出现低血压

10、、畏寒、 嗜睡、食欲减退、消瘦、产后无泌乳、脱发及低Gn性闭经。(四)卵巢性闭经卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经；属于高Gn性闭经1 , 包括先天性性腺发育不全、卵巢抵抗综合征(resistant ovarian syndrome , ROS )及后天各种原因引起的卵巢功能减退。1.先天性性腺发育不全：常见于各种性染色体、性腺和性激素异常性 性发育异常7 。(1 )先天性卵巢发育不全：又称为Turner综合征，由于X染色体缺 失一条或有结构异常所致，也可以此为核心组成多种嵌合体。发生率 为新生婴儿的107100 000或女婴的22.2/100 000 ,是一种最常见 的性发育异常。临床特

11、点为身矮、生殖器及第二性征不发育、条索状性腺和一组躯体 的发育异常，如面部多痣、内眦赘皮、颈短、肘外翻等。多数患者血 FSH40 U/L,雌激素水平低下，原发性闭经，女性外阴、发育幼稚， 有阴道，子宫小，雌孕激素人工周期可月经来潮；少部分患者可有乳 房发育和月经初潮，但容易出现早发性卵巢功能不全(PrematUre ovarian insufficiency , POI) o(2 ) XO/XY性腺发育不全：染色体核型为45 , X/46 , XY,以往称为 混合型性腺发育不全，性腺可以是发育不全的睾丸或卵巢与条索状性 腺混合存在，也可以是双侧发育不全的睾丸、卵巢或条索状性腺。临 床特征有TU

12、mer综合征的表现1，部分患者可有阴蒂增大。此类 患者的性腺容易发生肿瘤。(3 )单纯性性腺发育不全：患者有正常的女性内外生殖器，双侧性腺 呈条索状，染色体核型为46 , XX或46 , XY。患者出生后均按女性生 活，原发性闭经，青春期后阴毛、腋毛无或稀少，乳房不发育。内外 生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫及阴道。人工周期可月经来潮。血 FSH40 U/L ,性激素水平低下。染色体核型为46 , XY者，其性腺 容易发生肿瘤。2. POl与卵巢早衰：POI,指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退， 主要表现为月经异常(闭经、月经稀发)、FSH25 U/L、雌激素水 平波动性下降9,1。根据是否曾

13、有自发月经，分为原发性POl和 继发性POI【1。】。前者表现为原发性闭经；后者随着卵巢功能逐渐 衰退，出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经 等。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。卵巢早衰(premature ovarian failure , POF )则指女性40岁以前 出现闭经、Gn水平升高(FSH40 U/L )和雌激素水平降低，并伴有 不同程度的低雌激素症状，常被认为是POI的终末阶段8，1。-12 , POIs POF的发生与遗传因素、自身免疫功能紊乱、感染因素、化疗、放疗及手术治疗导致的医源性损伤及环境因素等有关12, 13 。然而，1/2以上的POl患者

14、病因尚不明确，为特发性POI13 。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高，个 体差异较大。3. ROS :指卵巢大小正常，有较多的原始卵泡，而无生长卵泡，对内 源性或外源性Gn刺激无反应1 , io ,又称为卵巢不敏感综合 征1。ROS的病因尚不明确，可能与Gn的受体突变有关1 。 主要临床表现为原发性闭经，Gn水平升高1 ,特别是FSH水平 升高(2040 U/L ),抗苗勒管激素(AMH)接近同龄女性的平均水 平11 ；盆腔超声检杳示卵巢大小及卵泡数目在正常范围。(五)子宫性闭经子宫性闭经分为先天性与获得性两种，Gn及雌二醇水平正常。1.先天性:(1 ) May

15、er-Rokitansky-Kuster-Hauser ( MRKH )综 合征：是指胎儿期由于双侧副中肾管形成的子宫段未融合而导致先天 性无子宫，或双侧副中肾管融合后不久即停止发育，致子宫发育不良， 表现为子宫极小、无子宫内膜。该类患者卵巢发育、生殖激素水平正 常、第二性征发育正常，常合并泌尿系统先天性畸形及先天性无阴道。(2 )雄激素不敏感综合征：染色体核型为46 , XYo由于雄激素受体 异常，引起雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现， 按女性生活的患者可从完全的女性表型(称为完全型)到女性表型有 男性化表现(称为部分型)。患者自幼按女性生活，在婴幼儿期个别 患者可因大阴唇或

16、腹股沟包块而就诊，完全型患者成年后表现为原发 性闭经，女性体态，青春期乳房发育但乳头发育差，阴毛、腋毛无或 稀少，女性外阴，大阴唇、小阴唇发育较差，阴道呈盲端，无子宫颈 和子宫。部分型患者有不同程度的男性化，包括增大的阴蒂和阴唇的 部分融合。性激素在正常男性水平，尤其是睾酮水平显著高于女性水 平7 。2.获得性：因子宫内膜炎症、手术或放射性创伤引起子宫内膜基底层 损伤及宫腔粘连引起的闭经。（1 ）子宫内膜基底层破坏：如子宫内膜 结核引起子宫内膜组织坏死，致宫腔粘连、变形、瘢痕化；子宫内膜 严重的机械性损伤或放疗，可破坏子宫内膜基底层细胞，而致闭经。 若子宫内膜基底层完全破坏，将导致永久性闭经。可表现为原发性或 继发性闭经。（2 ）宫腔粘连:又称子宫内膜损伤粘连综合征（Asherman 综合征），是继发性子宫性闭经的主要原因。