最新早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识（2023版）.docx

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1、最新早发性卵巢功能不全的临床诊疗专家共识( 2023版)早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency , POI)是指女 性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经 稀发 卵泡刺激素(follicle stimulating hormone z FSH ) 25 ULx 雌激素水平波动性下降。POI的发病率为1%4% ,全球性POI发病率的 分析显示为3.7%。根据是否曾有自发月经,分为原发性POI和继发性POI0一、POI的相关概念女性卵巢功能减退是一渐进发展过程，与POl相关的另两个疾病状态为卵 巢储备功能减退(diminishe

2、d ovarian reserve , DOR )和卵巢早衰(premature ovarian failure , POF )o1 .D0R:指由于卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，导致卵巢功能减 退所引起的生育力下降，无40岁以下的年龄限制。常伴有抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone , AMH )水平降低、FSH水平升高及卵巢的 窦卵泡数(antral follicle count, AFC )减少。2 . PoF指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高:FSH 40 U/L ) 和雌激素水平降低,并伴有不同程度的低雌激素症状,是POI的终末阶段。二、PoI的

3、病因Pol的常见病因包括遗传因素、免疫因素、感染因素、医源性因素及环境 因素等。然而，半数以上的POl患者病因尚不明确，为特发性POI0(-)遗传因素POI在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10% (50%37.5% ),已经证实有较多基因参与POI的发病，主要包括：1 . X染色体异常和基因缺陷：如Turner综合征、脆性X综合征、X染色 体嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位等。目前报 道的X染色体相关PoI候选基因有：FMRI/FRAXA基因(FMR即fragile X mental retardation )、 XIST 基因(即 X-inactivatio

4、n-specific transcript )、DIA 基因(即 Diaphanous )、ZFX 基因(即 zinc finger protein of X chromosome FMR2/FRAXE 基因、AT2R 基因即血管紧 张素II型受体(angiotensin type receptor , AT2 receptor) s FSHPRH1 基因(即 FSH primary response rat homologue 1 DFFRX 基因(drosophila fat facets related X-Iinked gene SoX 基因(即 SRY-related HMG-box

5、 )s BMP15 基因(即 bone morphogenetic protein 15 PGRMC1 基因(即 progesterone receptor membrane component 1 AR 基因即雄激素受体(androgen receptor)等。2 .常染色体异常和基因缺陷:(1 )生殖有关的酶基因突变：半乳糖血症及 17-羟化酶相关基因的突变等。(2 )卵巢功能相关的基因突变：FSHR基 因即FSH受体(FSH receptor )s GDF9基因即生长分化因子9( growth differentiation factor 9 ) s FIGLA 基因(即 follicu

6、logenesis specific bHLH transcription factor )、NOBOX 基因(即 newborn ovary homeobox gene NR5A1 基因(即 nuclear receptor subfamily 5 , group A ,member 1 GPR3 基因(即 G protein-coupled receptor 3 ) 等。其中FSHR基因与激素合成相关；GDF9属于卵泡发育相关的转化因 子,调节颗粒细胞的生长分化,参与卵泡发育；FIGLA、NoBoX和NR5A1 属于卵泡发育特异性转录因子；GPR3基因主要在卵母细胞中表达，在卵 泡中维持减

7、数分裂停滞。(3 )DNA损伤修复及同源重组相关的基因突变： MSH4基因 即 MutS homolog 4 MSH5 基因 即 MutS homolog 5 )、 MCM8 和 MCM9 基因(即 minichromosome maintenance complex component 8 and 9 )、HFM1 基因(即 ATP-dependent DNA helicase homolog )、STAG3 基因(即 stromal antigen 3 )s SYCE1 基因(即 Synaptonemal complex central element protein 1 )、BRCA 基

8、因(即 breast cancer susceptibility gene )等。MlSH4 和 MSH5 基因均属于 DNA错配修复基因家族，参与减数分裂进程中联会复合体的组装及染色 体重组。MCM8和MCM9基因是高度保守的微型染色体维持蛋白家族的 成员，是与双链DNA断裂的同源重组和修复密切相关的基因。HFMl是 ATP依赖的DNA解旋酶,HFM1基因缺失的雌性小鼠卵泡数量显著减少。 STAG3基因是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一在姊妹染色单体 正确连接中起关键作用。SYCE1基因是编码联会复合体蛋白的重要组成,SYCE1基因缺失的小鼠不孕，性腺较小，卵巢内缺乏明显的卵泡。（4 ）

9、常 染色体重排：新近在散发性Pol患者中有常染色体罗伯逊易位和相互易位 的报道，但尚未发现常染色体的特定区域与POI发病相关的确切证据。（二）免疫因素自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致POIo 4%30%的POI患 者合并自身免疫性疾病，以桥本甲状腺炎最常见，其次为Addison病、 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力等。POl常被认为是全身 多腺体综合征的一部分。自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%80% ,且 与自身免疫性淋巴细胞性卵巢炎密切相关。自身免疫性甲状腺疾病约占免 疫性POI的14%27%o此外，类固醇合成酶抗体、促性腺激素及其受体 的抗体、透

10、明带和卵母细胞的抗体均可能与Pol的发生有关。然而，目前 尚无有效的血清标志物可以作为自身免疫性POI的诊断靶标。部分POI 患者可检测到抗卵巢抗体（antiovarian antibody , AOA）,但其临床诊 断价值仍有争议。另外，POI可表现出不同程度的T淋巴细胞活性增高，但其是POI的病因 还是结果目前尚无定论。因此，免疫性POI的诊断相对难度较大，且尚无 统一的诊断标准。()感染因素已明确的感染因素导致的POI较少，如：腮腺炎并发的卵巢炎占POI的 2%8%o其他与POl相关的感染有结核菌、志贺菌、水痘病毒、巨细胞 病毒及单纯疱疹病毒等，但关联程度尚未得到证实。(四)医源性因素因

11、女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性POI的发 生。化疗所致卵巢损伤的程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前 期卵巢储备和治疗时的年龄,其中烷化剂风险最高。放疗引起的POl由患 者的年龄、放射剂量及区域所决定。部分盆腔手术(如子宫切除术、卵巢 肿瘤切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术及子宫动脉栓塞术)可能会损 伤卵巢功能，一些影响卵巢血运或引起炎症的医源性因素均可能引起卵巢 功能损害和永久性的卵巢衰竭。(五)环境因素及不良生活方式环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影 响而损伤卵巢功能。多种环境内分泌干扰物(endocrine-disrupting

12、 chemicals , EDC ),如：有机磷类、有机氯类和拟除虫菊酯类等农业杀虫 剂，双酚A(BPA)邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、多氯联苯及全氟烷 基类化合物等有机化合物，均会对卵巢功能产生不利影响。此外，女性吸 烟等不良生活方式及反复染发也可能是绝经年龄提前的危险因素。三、PoI的临床表现（一）症状1 .月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POl随着卵巢功能 的衰退，可先后出现月经周期缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经 等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年时间，临床异质性较高。 少数患者可出现无征兆的月经突然终止。2 .生育力降低或不孕：在卵巢储备功能下降的初期，由

13、于偶发排卵，仍有 5%10%的自然妊娠机会，但流产和胎儿染色体异常的风险明显增加。即 使应用辅助生殖技术（ART）进行生育治疗，但获卵数较少，周期取消率 较高，临床妊娠率低。目前，尚无确切有效的改善POl患者生殖结局的方 法，赠卵仍是POI患者解决生育问题的有效途径。3 .雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发 育差，骨龄小于实际年龄，骨鸵闭合延迟，身高持续增长。继发性POI 可有潮热出汗、生殖道干涩及灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪改变、 心血管症状和代谢紊乱等。4 .其他伴随症状:如Turner综合征常伴发心血管系统发育缺陷、性征发 育异常等。止匕外，POI可伴发肾

14、上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。（二）体征原发性POI存在生殖器官和第二性征发育不良,体态和身高发育异常,如： TUmer综合征表现为第二性征不发育、身材矮小、肘外翻、蹊颈、发际线 偏低等；妇科检查时为外阴阴道呈低雌激素表现，黏膜菲薄，弹性差,皱 裳减少，阴毛稀少，子宫较小。继发性POI患者的一般体格、体重、第二 性征正常，也可有乳腺萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现，妇科 检查时子宫大小无明显变化。（三）辅助检查1 .基础生殖激素检查：FSH25 U/L （在月经周期的第24天，或闭经 时检测2次检测间隔4周以上）血清AMH 7.85 pmol/U BP 1.1 ngml）, 青春期

15、前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2个标准差，可提示POI 的风险增加。2 .盆腔B超检查：子宫正常或偏小；双侧卵巢较小或显示不清，双侧卵 巢内直径210mm的窦卵泡数量之和 5个或不可见。3 .染色体和（或）基因检测：非医源性POI患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析（GWAS ）或二代测序（NGS ）技术, 识别与POI相关的基因突变。4 .免疫学检杳:部分PoI患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同 时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化酶抗体、肾上腺相关抗 体及甲状腺相关抗体等。目前，尚无充分证据显示卵巢相关抗体与POI 发病的关联性，不必常规检查。5 .

16、卵巢活检：对于鉴别POI与卵巢抵抗综合征（resistant ovarian syndrome , ROS ）时卵巢活检有一定的意义，但因创伤性，目前临床应 用受到限制。四、POI的诊断与鉴别诊断（-）诊断标准1 .年龄40岁；2 .月经稀发或停经4个月以上；3 .血清基础FSH25 U/L （至少2次，间隔4周（二）病因学诊断 结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、 免疫性、感染性、医源性、特发性等POI的病因学诊断。(三)鉴别诊断1 .多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome , PCOS ):以稀发排卵 或无排卵及高雄激素为特征，临床表现为月经异常、多毛、不孕及肥胖等。 实验室检查血FSH水平正常或偏低、睾酶和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S )