最新：视神经脊髓炎谱系疾病的治疗.docx

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1、最新：视神经脊髓炎谱系疾病的治疗1概况视神经脊髓炎谱系疾病 Cneuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一种体液免疫介导为主的中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病， 临床上常累及视神经后段及长节段脊髓，该病具有复发性及致残性特 点，为临床治疗带来挑战。1894年，Devic率先提出视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO）概念，指双侧视神经炎或脊髓炎同 时或短期内（1月内）相继发生的单相病程，又称DeViC病1。2004 年Lennon等在NMO患者血清中首先发现了水通道蛋白4（Aquaporin4, AQP4）抗体,该抗体

2、对NMO患者的诊断具有较高特异性,又称O-IgG, 2015年国际NMO诊断小组制定了 OSD的诊断标准，并根据是否存 在AQP4抗体进行分层诊断2o 2021年中国免疫学会神经免疫分会 制定了中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）3, 可供参考。1. 1 流行病学 OSD在全球的患病率为每年（0. 55. 0）/100 000, 非白种人（尤其是亚洲人群）更易感，平均发病年龄约39岁，成年 女性患者与男性患者比例约为10： 1,常与一些自身免疫性疾病如系 统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎等共患4儿童亦可发 病，发病年龄通常在1012岁，已有最小年龄为16月龄患儿的报道 5

3、o女孩比男孩更可能受到影响，但性别差异不如成人显著6 在日本，儿童NMOSD的发病率为0. 06/100 0007o NMOSD为高复发、 高致残性疾病，90%患者为多时相病程，且60%患者在1年内复发。单时相病程指首次发作后持续5年无复发的患者，多见于AQP4抗体 阴性患者。多数患者遗留有严重的视力障碍、肢体功能障碍或尿便障 碍。Collongues等8研究发现，儿童期起病的NMOSD,通过扩大 残疾状态量表(expanded disability status scale, EDSS)评分发 现产生长期残疾积累较慢,对12例儿童期起病的NMOSD平均随访19. 3 年，发现距离起病至残疾程

4、度达EDSS评分4分的中位数间隔时间为 20.7年，但视力残疾更高，视神经炎后平均1年即可出现严重视力 障碍。故患儿视力障碍更应受到儿科医师重视，患儿平均年复发率(annualized relapse rates, ARR)为 0. 6,成人发病 NMOSD 复发 率为1.0o1.2临床常见问题1. 2. 1诊断方面2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMOSD诊断 标准，并根据AQP4抗体存在与否进行了分层诊断，在参考2015版国 际NMOSD诊断标准时，长期随访和动态复查血清AQP4抗体很有必要9o并需关注AQP4抗体阴性的NMOSD患儿，其可能存在其他抗体 如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(m

5、yelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)抗体、水通道蛋白1 Caquaporin L AQPl)抗体。目前推荐对 AQP4抗体的检测是细胞转染法，但临床常见假阴性或假阳性(大多 滴度较低)情况，针对临床高度怀疑NMOSD但抗体检测阴性或低滴度 阳性患儿，需多次动态检测，多种方法验证(如组织转染法)，并可 同时检测其他抗体如MOG抗体、AQPl抗体等。针对AQP4抗体阳性但 临床并不符合NMOSD典型特点的患儿，需结合影像学、其余免疫性抗 体或动态复查，与其他疾病进行鉴别。1.2.2治疗方面 早期激素治疗的价值显而易见，但对激素用法尚 无统一意见，如激素种

6、类、激素剂量、激素减量方案、激素疗程均需 规范，不规范使用激素是NMOSD复发因素之一 10。本文拟提出儿 童激素使用指导建议，部分NMOSD可共患抗NMDAR脑炎、系统性红斑 狼疮等，其治疗时需多学科讨论。2糖皮质激素治疗NMoSD的建议2.1 糖皮质激素治疗的意义及原则激素治疗短期内能阻止疾病进 展，快速缓解病情并促进受损的神经功能恢复，缓解期维持治疗可减 少年复发率，改善EDSS评分。治疗原则：大剂量冲击，缓慢移行减 量，小剂量长期维持。2.2 急性期糖皮质激素治疗NMOSD急性发作，无论是首发还是复 发，均推荐尽早大剂量的激素冲击治疗。甲泼尼龙20-30mg(kg-d) (最大剂量10

7、00mgd)静脉治疗35d,若症状改善不明显或病情严 重者，可考虑将甲泼尼龙冲击治疗时间延长至7d,若症状缓解，减 量为10mg (kg d)治疗35d,再继续减量为5mg (kg d)治疗 35d,随后改为醋酸泼尼松或泼尼松龙2mg (kg-d)晨起顿服(最 大剂量60mgd). NakanIUra等11研究发现，大剂量静脉注射甲基 泼尼松龙后，开始治疗的时间及NMOSD的复发频率均显著影响视网膜 神经纤维层厚度，从而影响视力缺损程度。若甲泼尼龙冲击治疗7d 无缓解,为激素无反应型NMOSD,可序贯使用血浆置换，隔日1次, 连用5次。关于血浆置换时机，Songthammawat等12比较了

8、5例 甲泼尼龙治疗7d后序贯血浆置换和5例甲基泼尼松龙初始联合血浆 置换治疗AQP4-IgG阳性的0SD患者，随访半年发现前者EDSS评分 改善(后者，但差异无统计学意义，其仍然建议急性期开始直接采用 甲泼尼龙冲击联合血浆置换。Abboud等13亦有类似观点，尤其 是对有复发史、残疾程度重、既往对血浆置换有良好反应者，可一开 始直接用甲泼尼龙初始联合血浆置换治疗。Bonnan等14主持的 一项单中心回顾性分析发现，随着复发开始和PLEX之间的时间间隔 的增加，复发完全恢复的概率降低，复发后的前5d是启动血浆置换 的关键时期，在糖皮质激素反应失败后等待启动血浆置换可能延误了 最佳治疗时机。对激素

9、无反应型NMOSD,且血浆置换不便开展时，静 脉注射人免疫球蛋白可能对NMOSD急性期残障功能恢复有益3o 2.3缓解期糖皮质激素维持治疗患儿症状缓解或稳定后，激素需 移行减量，通常为24周减量1次，每次醋酸泼尼松减量5mgd, 减量速度需参考免疫序贯治疗药物的起效时机，逐步放缓减量速度。 不同免疫机制剂起效时机不一，如硫嘎喋吟，需46个月达全效， 而利妥昔单抗起效较快。移行减量至0. 25mg (kg d)时小剂量长 期维持。口服激素建议晨起顿服，与肾上腺皮质激素分泌的生理节律 相重叠，不容易造成节律分泌紊乱。小剂量激素维持治疗可将NMOSD 的平均年复发率从1.48降低至0. 49 15o

10、但小剂量长期维持治疗 持续时间仍有争议，通常认为需1年以上。2.4缓解期的免疫序贯治疗 对AQP4阳性患儿和AQP4阴性复发病 程患儿一经诊断应尽早开始序贯治疗。常用选择药物包括利妥昔单抗、 吗替麦考酚酯、硫噗喋吟等。其中利妥昔单抗对AQP4抗体阳性NMOSD 较MOG抗体阳性NMOSD似乎更有效，周季等16总结了 2013年1 月到2018年6月治疗的33例儿童NMOSD特点，其中使用利妥昔单抗 治疗的7例AQP4阳性NMOSD, 5例无复发，但用利妥昔单抗治疗的另 7例MOG抗体阳性的NMOSD,只有2例无复发。二线药物包括环磷酰 胺、甲氨蝶吟、他克莫司等。新上市的的免疫序贯治疗药物包括依库 丽单抗Ceculizumab),为一种C5补体抑制剂17,还有抗白介素 6受体单克隆抗体如萨特利珠单抗(Satralizumab) 18,以及针对 CD19阳性B细胞的单克隆抗体英比丽珠单抗(inebiIizumab) 19, 其中萨特利珠单抗已于2021年4月30日获中国国家药品监督管理局 正式批准用于治疗12周岁以上AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，成为中 国大陆首个获批NMOSD治疗适应证的药物3o参考文献(略)