新修订药品GMP认证检查缺陷汇总及分析.docx

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1、辽宁省药品生产企业新修订药品GMP认证检查缺陷汇总及分析（2012年1月1日至2012年10月31日）截至2011年10月底，中心共收审新修订药品GMP认证申请34家，组织完成现场检查29 家，申请撤回2家，不符合新修订药品GMP2家，认证审查公示24家；对已经审查公示企业存在 的缺陷问题进行汇总、分析，涉及缺陷项202项，严重缺陷0项，主要缺陷6项，一般缺陷196 项。发生缺陷项目最多的章节为质量控制与质量保证，缺陷项目占缺陷总数的18.0%,其次为文件 管理、厂房设施设备章节等。各系统缺陷比例详见附表L新修订药品GMP认证现场检查缺陷情况 分布表。）以下分章节概述缺陷项目并对缺陷情况进行分

2、析：（一）机构与人员共计发现1项主要缺陷，18项一般缺陷，占缺陷总数9.0%。【缺陷概述】主要缺陷：企业QA人员数量相对不足；一般缺陷：共涉及18项内容.主要体现在岗位人员培训内容不全或者培训效果不能满足岗位操作要求，经汇总该类缺陷有15项, 如：部分岗位操作人员培训效果欠佳：消毒剂配制岗位人员不熟悉75%乙醇配制操作；空调岗位人 员不能采取有效措施对现场温度、相对湿度超标情况进行处理；实验室人员对个别试剂（如：氢氧化 钠）储存条件不清楚；中药饮片验收人员、库房保管员培训内容中缺少对本企业产品（木香、何首乌 等）鉴别等知识的培训；空调系统操作人员初、中效过滤器初阻力值的测量方法培训不到位等；

3、其次是与洁净服管理相关的缺陷，有2项：洁净服编号有重复，不能有效追溯洁净衣清洗时间；毒 性饮片车间工作服颜色与其他车间工作服颜色区分不明显；另外，还有1项缺陷提及关键岗位人员不具备相应的工作经验：该企业质量管理负责人缺少质量管 理经验。（二）厂房与设施共计发现32项缺陷，占缺陷总数15.0%。【缺陷概述】主要缺陷1项：企业在洁净环境控制方面存在以下不足，可能会导致环境对产品污染的风险：301/101 （一般生产 区）房间压差低于IoPa （6.93Pa）,压差自动监控系统未报警；企业对于A车间在2011年11月 4日23： 00-116日18： 00期间停电对于车间环境影响的评估中，仅对每个空

4、调系统设置3 个沉降粒子监控点，未覆盖全部的关键生产区域，环境评估数据不充分；企业于2011年3月一11 月对A车间（包括口服区域和内包装区域）进行彩钢板改造施工，施工区域停止生产，非施工区域 正常生产操作，在产品变更评估中（评估追踪号：*）未涵盖尘埃粒子监控数据和微生物限度监控 数据的评估；A车间的内包装间的两条冷却水管与1条信号管穿越到外包装间，穿越管路未密封； 一般缺陷31项，主要包括以下几个方面：1、厂房设施设计的空间不足或者功能区域划分不合理。共涉及15项缺陷内容，例如：（1） A产品 回收车间为此次认证的A产品生产的Al生产线与企业另一 A产品生产的A2生产线共用，物料存储 空间不

5、足；（2） 一般生产区无容器具洗存间；（3）仓储区面积与生产品种的规模不相适应，标识毒 剧药材的库房中存放贵细药材；（4）药材库、成品库、阴凉库等不合格品区无隔离措施；（5）阳性 菌检测室与微生物检测室共用人流通道等。2、与厂房设施环境控制有关的缺陷有16项，例如：（1）辅料阴凉库储存的空胶囊外包装存储条件 湿度为45-65%,现场湿度计显示为71%； （2）空气净化系统清洁规程对空调系统过滤器更换 的标准制定不详细；未对洁净区内有压差梯度要求的功能间规定压差范围；（3）药材库、成品库、 辅料库、包材库等顶部贯通，仅在成品库设有一个通风口；（4）中药前处理及提取车间未对出入 人员采取适当控制措

6、施；（5）洗衣间、调配间地漏未进行液封；（6）试剂库、易制毒库无强排设施、 提取车间物料暂存室无加湿除湿设施；（7）头抱原料药合成车间干燥岗位无除尘装置等。（三）设备共计发现29项缺陷，占缺陷总数14.0%。【缺陷概述】该部分缺陷范围主要包括设计、维护、校验、状态标识和使用记录、设备清洁五个方面 内容。1、与设备设计有关的缺陷共有1项：A车间包装线传送带在洁净区和非洁净区穿越。2、与设备维护有关的缺陷共有4项：（1）电子天平无使用、维护、保养记录；（2）药材库温湿度计 损坏；（3）气相色谱仪干燥剂已失效；（4）酒剂车间调配间配液罐（设备编号：*）内视灯损坏。3、与仪器、仪表校验有关的缺陷共有8

7、项，例如：（1）化验室氮气瓶压力表未按时检定；车间胶囊 充填间压差指示装置未及时校验;（2）质量控制实验室温湿度表*校准日期为2011年1月29日， 检定周期1年，2012年的校准日期为2012年2月4日，检定周期出现不连续情况；（3）部分仪 器仪表超过有效期或失灵，如提取罐压力表失灵、十万分之一天平超过校准有效期。4、与设备状态标识及使用记录有关的缺陷共有12项，例如：（1） A车间洁净区4#结晶罐的设备 使用状态标识未及时更换为运行状态；（2）部分生产设备缺少设备标识、清洁状态标识，如喷雾剂 灌装机；（3）综合制剂车间部分传递窗无使用记录，如颗粒分装室、铝塑包装室；（4）纯化水现场 监测记

8、录未分别记录总送、总回、贮水罐电导率、酸碱度监测数值。5、与设备清洁有关的缺陷共有4项：（1）无A车间内包装间内B型号铝塑包装机上的集尘器及管 路部分的清洁规程，操作人员也未开展清洁培训；（2）全自动栓剂灌装机组进料口清洁不彻底。（3） 多功能反应器清洁方法达不到清洁效果。（4） C车间容器具存放室存放的器具无清洁状态标识。（四）物料与产品共计发现13项缺陷，占缺陷总数6.0%。【缺陷概述】该部分缺陷范围主要包括物料储存防混淆和差错、供应商审计、储存有效期等方面内容。 1、与物料储存防混淆和差错相关的缺陷内容有10项，主要有：（1）固体原料库中原料药生产用酵 母浸膏（批号：*）接收时发现其中一

9、件批号不符；（2）内包材高密度聚乙烯瓶盖无识别标志，裸 露于一般区；（3）标签、说明书未专库存放；（4）中药材验收记录缺少产地、采收加工日期；（5） B 饮片生产用中药材称量工序缺少独立复核人的复核记录等。2、与供应商审计相关的缺陷内容有2项，主要有：（1）接触药品包装材料聚乙烯袋供应商档案中工 商执照企业名称为潮安县民辉食品包装有限公司，包材注册证企业名称为广东民辉食品包装有限 公司，企业未对此差异进行确认（地址为同一地址）；（2）未对C公司羟丙基甲基纤维素资质证明 材料中长期未再注册的情况进行审计及确认。3、与储存有效期有关的缺陷内容有1项：企业对原辅料的有效期及复验期进行了规定，但缺乏稳

10、定 性数据支持。（五）确认与验证共计发现15项缺陷，占缺陷总数7.0%。【缺陷概述】确认与验证方面存在的缺陷主要体现在对于确认与验证对象考察的数据不全面，使得产 品的质量和工艺控制参数的制定缺少依据。主要缺陷1项：延胡索（直接服用饮片）未进行工艺验证；一般缺陷14项，主要有：1、A产品生产用离心机清洁验证报告中未收集清洁验证批次的品名及批 号；2、纯化水再验证报告中缺少纯化水微生物污染警戒限度、纠偏限度的验证数据；缺少中药原粉 辐照灭菌时间、剂量、包装容器的验证数据；3、润药机验证缺少所用品种名称和装量、热风循环烘 箱验证空载热分布测试缺少测温点示意图、清洁验证方案设计不完善，验证报告中数据不

11、全；4、企 业2012年验证主计划中只列有工艺验证、清洁验证工作的名称，无具体界定验证受控内容；5、C 车间一层生产区安装一个真空除尘系统，29个真空除尘管口，现场174A房间真空除尘管路的验证 在空调净化系统验证后进行；6、部分验证数据归档不全，如制水系统验证记录未涵盖所有使用点、 高温灭菌隧道烘箱验证记录灭菌温度、时间数据收集不全；7、企业未对清洁验证效果进行风险评估 等；8、多功能反应器等设备清洁验证确定的有效期为24小时，实际为2天。9、企业未以风险评 估的方式确定确认与验证的范围；10、热风循环烘箱（型号：*）验证报告（文件编号：*）, 文件确认缺少洁净区环境监测标准操作规程（文件编

12、号：*）的确认记录；纯化水系统验证报 告中缺少管道安装坡度确认记录。（六）文件管理共计发现34项缺陷，占缺陷总数16.0%。【缺陷概述】文件管理方面的缺陷主要包含两方面内容：文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件 混淆使用；文件内容制定缺失重要的控制数据（或记录）。主要缺陷2项：1、文件、记录修订的过程无法追溯：如水系统关键参数警戒限度、纠偏限度制定 操作规程分别于2012年6月12日、2012年6月27日上报整改资料时进行过修改，但该文件 两次修订日期同为2011年5月10日，批准日期同为：2011年8月6日，修订后的文件编号未发 生变更。企业在对其他缺陷项目进行整改时也存在类似问题：如称量

13、岗位批生产记录增加部分内 容后，记录的编号仍与原文件编号同为BPR-JCOlb-04； 2、企业未按已制定规程文件内容执行，且 个别规程文件内容制定不科学：部分偏差未按规程进行偏差处理；如辅料阴凉库储存的空胶囊外包装 存储条件湿度为45-65%,现场湿度计显示为71%,未对此项偏差按企业制定的偏差处理程序进行 处理。一般缺陷32项，主要内容有：1、文件控制缺乏有效性，易导致不同版本文件混淆使用，主要缺陷有：（1） A车间纯化水储罐呼 吸器更换记录版本号与制水系统管理规程中提及的该文件的版本号不符；（2）空白批生产记 录的发放无记录等。2、制定的文件内容缺失重要的控制数据（或记录）的缺陷主要有：

14、（1）产品B工艺规程审核不到位， 提取、转化、精制岗位的母液、甲醇回收的工艺流程图与规程中的工艺描述不符，企业实际生产操作 与工艺描述一致；（2）蜜丸润滑用香油质量标准中缺少微生物限度等主要控制指标；（3）某中药胶 囊剂工艺规程缺少辐照灭菌剂量、时间参数；（4）某中药胶囊剂批生产记录称量岗位，未体现天平 的设备编号；（5）产品质量年度回顾管理程序无相关人员签名、日期；（6）某片剂产品质量档案批 量处方中二氧化硅写成微粉硅胶（基准处方中为二氧化硅）；（7）工艺规程中制粒、总混等工 序缺少详细的生产步骤和工艺参数说明、设备型号、物料厂家等；（8）某中药饮片批生产记录中监 控记录时间未按规定更改和签

15、名等。（七）生产管理共计发现15项缺陷，占缺陷总数7.0%。【缺陷概述】生产管理方面的缺陷主要包含三个方面内容：生产过程中污染及交叉污染的控制、差错 的控制、生产过程的可追溯性。1、生产过程中污染及交叉污染的控制方面的缺陷有7项：（I）A车间的离心功能间4#离心机地面 有白色粉末及料迹；（2）某车间灌装室与外包装室间的传递窗无净化功能；（3）压缩空气系统除油 过滤器存在可用旁通；压缩空气系统除油过滤器存在可用回路；（4）制粒干燥室地面有粉尘，清场 不彻底；（5）压片岗位操作人员对压片机故障调试后未更换手套仍继续生产操作；（6）现场检查中 发现，配料岗位操作人员未按照配料规程（文件编号*）规定对

16、染尘的洁净服用真空吸尘器清 洁洁净服上的粉尘；（7）全自动栓剂灌装机组进料口罐无防尘罩。2、生产过程中防止差错的控制方面缺陷有3项：（1）炒药间未悬挂生产状态标识；（2）未及时对某 制剂成品剩余的已打印批号（批号：*）的包装标签销毁；（3）中药饮片的合箱记录未能及时填写。3、生产过程的可追溯性方面的缺陷有5项：主要有（1）已打印批号的包装材料销毁记录未按批号 计数，无可追溯性；（2）某原料药车间纯化水制备、分配系统验证档案电导率记录表中未标明取样 点；（3）企业未建立确定产品生产日期的管理文件；（4）活性炭、腺甘酸需多次称量，未记录称量 过程等。（八）质量控制与质量保证共计发现1项主要缺陷，37项一般缺陷，占总缺陷数18.0%,是发现缺陷项目最多的章节。【缺陷描述】这部分内容是企业存