委托生产和委托检验风险和监管策略.docx

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1、委托生产和委托检验风险和监管策略摘要：药品上市许可持有人(marketing authorization holder, MAH)制度以“申请放开、转让放开、 委托生产放开”的政策措施，达到促进我国药品研发创新，优化行业资源配置，提高监 管效率的目的。但在委托生产和委托检验过程如何保证药品质量是推进MAH制度的关键 问题。本文针对MAH实施中委托生产和委托检验的法规政策和申报流程以及风险控制和监 管策略进行了梳理，明确了委托质量协议的制定流程、要求和内容，进而提出提升持有人监 督有效性、提升受托企业质量意识、建立信息公示制度3项建议，为全面提升药品质量管 理水平，更好地提升产品的市场竞争力提出

2、建议。关键词：上市许可持有人；委托生产；委托检验 引言2019年12月1日药品管理法第六条规定“国家对药品管理实行药品上市许可持有人 制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、 有效性和质量可控性负责。持有人企业应加强委托活动的管理，提升委托管理的能力以及履 行持有人的主体责任。面对严峻的市场形势，带量采购中标企业产能不足，发达地区药品生 产成本较高，药品研发机构不具备生产场地等现状，企业产生了大量的委托生产需求；针对 大型精密仪器项目、中药材农药残留以及动物实验项目等现状企业产生了大量的委托检验需 求。本文针对MAH实施中委托生产和委托检验的风险控制和监管

3、策略进行了梳理，为提升 药品质量管理提出建议。1、我国药品委托生产和委托检验的质量管理政策1.1 委托生产的管理规范要求及申报流程我国药品生产企业委托生产由上市许可和生产许可的捆绑式管理，发展为MAH制度的上市 许可和生产许可分离式管理1。在2019年颁布的中华人民共和国药品管理法中明确规 定药品管理实行药品上市许可持有人制度。对于血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒 性药品、药品类易制毒化学品、经批准或者通过关联审评的原料药、中药饮片禁止委托生产。 除上述禁止委托生产的范围，药品上市许可持有人可委托符合条件的药品生产企业生产药品。 疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力；超出疫苗生产能力确

4、需委托生产的，应当经国 务院药品监督管理部门批准。表1委托生产法规与指南文件一类型一具体法规明确内容法律法规文件中华人民共和国药品管理法（2019）/中华人民共和国疫苗管理法（2019）一明确持有人和生产企 业的职责d药品生产监督管理办法（2020）d药品注册管理办法（2020）委托生产质量管药品生产质量管理规范第十一章，实施委托生产质量管理文件*药品委托生产质量协议指南（2020）理的细则委托生产申报及药品上市后变更管理办法（试行）P已上市药品委托隹检查要求文件已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）掳生产场地变更办理，A已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）Pd已上市中药药学

5、变更研究技术指导原则（试行）Pd关于实施新修订 生产办法 有关事项的公告（2020dd年第47号）/d国际药监部门发 布的指南文件d药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）一 美国FDA行业指南委托生产质量协议 欧盟EMAGMP与MAH。欧盟GMP指南第七章委托生产与委托检验3（作为参考）一委托生产的申报流程主要为（1）受托方同意受托生产，省局出具同意受托生产和通过GMP 符合性检查的证明文件。（2）持有人办理药品生产许可证，增加委托生产范围和地址。（3）持有人更新注册信息，药品业务应用系统“药品注册审批与备案”模块，按变更生产 场地备案。中等、重大注册事项发生关联变更的，应提出申请。（4）受

6、托方办理药品生产 许可证增加受托生产品种信息。1.2 委托检验的管理规范要求及备案委托生产的申报流程主要为（1）受托方同意受托生产，省局出具同意受托生产和通过GMP 符合性检查的证明文件。（2）持有人办理药品生产许可证，增加委托生产范围和地址。（3）持有人更新注册信息，药品业务应用系统“药品注册审批与备案”模块，按变更生产 场地备案。中等、重大注册事项发生关联变更的，应提出申请。（4）受托方办理药品生产 许可证增加受托生产品种信息。委托检验涉及到的管理规范文件主要有药品生产质量管理规范第十一章委托生产与委 托检验；药品GMP指南质量控制实验室 第八章 委托检验的管理。2020年06月30日上

7、海市药品监督管理局发布关于实施新修订药品生产监督管理办法有关事项的通知中附件 3中提出了关于委托检验的规范化要求：因使用频次较少、不具备特殊检验项目实验条件等 原因确需委托检验的，持有人应对拟受托检验单位进行资质审查和检验能力评估，符合要求 的签订委托检验协议、明确委托项目、委托周期、双方责任与义务及相关技术事项。变更（增 加）受托检验单位的，持有人应在签署委托检验协议后的30个工作日内将委托检验信息报 告我局。委托检验期间，持有人应当加强对受托检验单位的审计监督，受托检验单位不得再 次委托第三方检验。委托检验的备案在行政许可申请网上申报系统中进行,应提交的重点资料包括委托检验清单, （列出委

8、托检验品种及生产的成品名称、委托检验的项目、所用的检验仪器名称和型号及主 要配件（检测器）、检验的质量标准、委托检验理由、委托检验时限）、委托检验合同、受托 方检验的资质证明文件和检测能力范围证书。2、上市许可持有人委托生产和委托检验的风险分析2.1上市许可持有人委托生产和委托检验的监管缺陷 由于委托生产导致了质量事件屡见不鲜,如广东怡康制药委托韶关市居民制药生产抗骨增生 片，由于受委托企业存在中西药生产交替共线，清场不彻底等问题，导致抗骨增生片与氯芬 黄敏片发生了交叉污染，两家企业都被收回了 GMP证书。美国新基生物医药委托美国当地 一家公司生产注射用紫杉醇，国家局在境外委托生产现场检查发现

9、部分关键生产设施不符合 中国GMP,存在生产过程无菌控制措施不到位等问题，遭到产品暂停出口、销售、使用， 市场被国内企业占领，失去原本拥有的市场绝对主导权。委托生产药监部门检查中发生的缺 陷如表2所示。委托检验单位主要为药品生产企业、第三方检验机构和官方药监所。目前存在的问题为委托 检验签订的合同或协议未包括双方质量职责、对第三方检验机构的审计执行不到位、委托检 验的管理规程未包括委托检验的清单（产品、项目、单位等）3-4o表2委托生产药监部门检查中发生的缺陷缺陷类型工具体内希一人员机构实验室人员技能培训不足一，d企业未建立药物警戒负责人岗位职责物料管理K”物料供应商管理”为受托方职责，未体现

10、持有人职责一持有人供应商名单中未包含委托生产品种的供应商质量协议规定持有人负责物料供应商的选择、管理和审核，文件也规定应 进行供应商现场审计,但持有人仅提供了受托方现场审计的资料一生产管理-共线评估有配伍禁忌的药品不得安排连续生产，但未出示体现该评估结论P 的相关文件记录受托企业生产流水线新增共线产品，未及时告知持有人共线生产评估不充分，无菌CMO未评估无菌保障能力。质量管理/ 对产品批量进行变更，但未对变更前后生产、质量情况进行对比；新增设 备变更评估不重返一一持有人发起的变更未及时告知受托方，部分质量标准未按要求由持有人进行审很一持有人对受托方审计不规范dK未对生产过程中的偏差进行记录和调

11、查；反复发生同类偏差 受托方年度回顾不完善，但持有人未监督受托方进行整改d2.2 上市许可持有人对委托企业质量监督风险研发机构和科研人员为主的MAH可能存在生产监管能力不足。研发机构类型的持有人对自 身应承担的药品全生命周期责任的认识不足，对药品管控的能力可能仍停留在研发阶段。持 有人对产品生产工艺的认识和理解限于研发规模，因此缺乏监督受托生产企业履行生产责任 的能力，也缺乏自身履行产品上市放行责任的能力。2.2上市许可持有人对委托企业质量监 督风险生产企业类MAH有效行使生产质量监管可能存在困难。如委托生产经验少，在生产变更、 协调沟通、技术交流和责任义务约定方面不具备相关经验，稳定的合作关

12、系也需要一定时间 磨合。2.3 受托企业质量意识风险受托企业可能会忽视对委托产品的生产质量管控，不能很好履行对产品的生产责任和义务。 受托生产企业引入的委托生产品种与原有生产产品的共线风险评估不充分,缺少采取有效防 控措施的动力或能力，造成产品质量潜在风险。2.4 药监部门异地监管风险持有人与受托生产企业为两个不同的主体，并且往往分属两地。90%的企业认为跨省区委托 的监管和各地政策衔接存在问题。目前未建立国家层面的药品监管信息系统，无法全面掌握 持有人的基本信息、生产品种的注册核查和GMP检查等监管信息。2.5 委托检验监管风险主要存在检验机构多样化、送检样品不可控、协议内容有待细化。企业签

13、订的委托检验协议 普遍比较宽泛和简单，对协议双方的权利和责任缺乏明确的界定。个别中药生产企业将挑选 后的药材送至受托方进行检验，得到合格的检验报告书，但在组织生产时使用的却是未经挑 选、掺杂掺伪的中药材。3、上市许可持有人委托生产和委托检验的监管策略3.1 提升上市许可持有人监督的有效性药品上市许可持有人(Marketing Authorization Holder, MAH)制度扩大了药品持有人主体范 围，基于此制度下的委托生产也将更为普遍。除研发机构本身的体系外，其所委托的第三方 机构同样需要监控。MAH在寻找委托生产的合作企业之初,就应对受托企业的生产条件、 技术水平、员工素质、质量管理

14、情况等做详细的考察，确定受托企业具有相应药品的生产条 件和能力。对生产企业的考察可包括设施设备、培训、人员管理、质量控制与质量保证、风 险管理计划、文件系统、投诉、产品召回等一整套体系。对受托生产企业应进行审计、持续 评估、风险评估、关键控制点考察等全方位动态管理方式来监测和审核其表现，识别生产企 业存在的不足之处并实施所需的改进措施，以便为将来长远合作打下坚实基础6。3.1.1 委托合作方的选择委托合作方的选择依赖于质量审计和评估，通过问卷调研选择潜在受托方，通过实地审计选 择意向受托方，最后做好评估报告确定受托方。质量审计与评估的内容如表3所示。表3委托质量审计与评估内容-审计重点具体评估

15、内容一质量信誉的评估是否有被没收药品生产相关证书P是否有违法违规的行政处罚公告O是否有抽检不合格的公告Q运营、技术能力的评估生产规模、运营的稳定性O产能是否满足需求一O技术水平厂房、设施及设备的评估一厂房、设施的设计、布局共线生产的风险设备设施、检验仪器的性能、信息化水平一质量管理能力的评估，受托生产质量管理经验O质量管理体系P生产现场的规范性3.1.2 委托质量协议的制定要求和内容质量协议是实施MAH制度中的重要组成部分。协议指南通过划分委托双方的责任与权力， 对委托生产中可能影响到药品质量的每个环节都做出了相关原则性规定，以指导委托双方 从硬件和软件方面协商对质量的监控。签订质量协议赋予了持有人监督的权力和如何监督的说明，使MAH主体能对受托生产企业有效监督8。对委托质量协议的制定要求和内容梳 理如下：表4质量协议的具体要求，表5为质量协议的具体内容。表4质量协议的具体要求。质量协议要 求类型一具体要求-基本要求QoQ持有人要求规范持有人、