关于临床风险管理计划的（RMP）撰写.docx

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1、关于临床风险管理计划的（RMP）撰写引言2021年12月国家药品监督管理局颁布了药物警戒质量管理规范，标志着全生命周期的 药物警戒活动开始备受重视。近两年，CDE也颁布了不少有关药物安全性的指导原则，其中 包括临床风险管理计划的撰写指导原则（试行）。笔者之前也参与了 RMP的撰写，对自 己在撰写过程中的思考进行了一些总结，希望能与各同行分享交流。01制定目的写一份文件首先要明白它的定位,再从文件制定的初衷出发去思考问题,才会对文件的框架、 所需要的资料有清晰的脉络。对于“临床风险管理计划”，它是基于ICHE2E：药物警戒计 划的背景之下，结合中国上市许可申请的审评经验而提出的。所以RMP就是为

2、了识别和 描述药物的重要已知识别风险、潜在风险、缺失信息，进而提出与风险相匹配的药物警戒活 动和风险控制措施。最核心的目的就是要确保药品在研发和上市后能在适应症人群中确保其 获益大于风险。02 RMP用途1）NDA提交时需要递交（这应该是RA人最关心的点），RMP一般可以放在模块1 “1.8.3风 险管理计划“当中。2） Pre-NDA的沟通交流中需要提交。由于是对于单臂试验支持上市的抗肿瘤药来说，在相 关的指导原则单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面的沟通交流技术指导 原则中，明确提出申请人需要在申请沟通交流前准备好上市后风险管理计划的初稿。3）药品上市后的药物警戒计划撰写时，应

3、基于NDA提交的RMP进行撰写。03 RMP的特点1）内容侧重与药品上市后临床应用过程中患者确定或可能会遇到的风险，不涉及生产过程 中质量可控性相关风险。2） 一个活性成分对应一份RMP。即，一个活性成分，如果获批了多个适应症，应将在这些 适应人群采取的风险管理写在同一份RMP中；或者一个活性成分，如果有多种剂型（比如 说，既有口服剂型又有注射剂型，不同的剂型其风险是不一样的），也需将所有剂型的风险 管理写在同一份RMP中。不过凡事总有例外。如果在首个适应症尚未获批，但是又打算提交另一个适应症的NDA时， 可以重新按适应症撰写。在获批之后可酌情考虑合并两份RMPo3）可衔接性：当药品获批上市后

4、，持有人按照GVP的要求需要形成“药物警戒计划”风险 管理文件，这些文件应该充分参考上市申请获批时经CDE确认的RMP,确保前后文件的一 致性。4）语言特点：根据阅读对象不同，其语言风格也需有所调整。对于RMP的主体内容涉及到 的专业资料较多，主要面向医学专业人士及监管机构，因此这部分的语言需要严谨、准确， 经得起推敲；对于RMP的附件内容，比如额外风险控制措施所用到的“患者使用手册、教 育计划、患者日记”等，主要面向非医学背景的人员，这部分的语言需要通俗易懂，简单明 了，不容易产生歧义。04需要准备的资料 相关临床方案、已完成临床试验的临床试验总结报告、历年DSUR,拟定的药品说明书、文 献

5、数据库。05具体撰写RMP主要分成三大模块：安全性概述、药物警戒活动、风险控制措施。（因为指导原则的模 板对每一小节的要求写得很详细，笔者在这里不再一一赘述，侧重写下自己写作思考）（1）安全性概述1）目标适应症流行病学：这部分可以参考一些权威协会发表的目标适应症的诊断与治疗指南,里面一般会有适应症的 基本流行病学数据，特征、自然病程特征、合并疾病等。默沙东诊疗手册（医学专业人士版） 也很推荐，里面的疾病分类比较全，相关疾病的分期、治疗手段等信息都有介绍。2）重要的已识别风险、重要的潜在风险a.确定风险及其类别：风险的确定可以参考产品的DUSR, DSUR里通常需要汇总该产品的重要已识别风险、潜

6、在风 险。对于重要风险的判断，指导原则的第5页也有详细的讲述，可以结合得到的最新临床试 验数据和DUSR资料，最终确定产品的已识别风险和潜在风险。总的来说，风险是否重要主要考虑以下因素：医学严重性；发生频率；可预防性、可 预测性、可逆性；公共风险。而已识别和潜在的区别在于：临床中观察到相关不良事件； 存在因果关系。b.风险名称：需要使用MedDRA词典下的专业术语，表明使用词典的版本号。c.风险机制：主要从药物的作用机制入手，先掌握药品的作用机制，再联系风险的发病机制。这部分内容 通常用文献资料辅助说明，文献调研时将药品作用类型（如XX抑制剂/XX激动剂）和风险 名称合并搜索便可较快的找出自己

7、需要资料。d.非临床数据：毒理学、生殖毒性、遗传毒性、致癌性、药理学、安全药理学的相关数据均需概括。这部分 数据可以从产品的历年的DUSR中快速抓取相关信息。e.临床数据：目标适应症发生相应风险的背景信息：即在不使用本药品情况下发生风险的流行病学数据。 但是如果目标适应症是发病率不高的适应症的话，可能搜不到相关的流行病学资料。那么可 以根据适应症人群的生理特征、合并疾病、既往治疗等方面进行分析，预测适应症人群是否 在不使用本品的情况下仍有发生风险的可能。临床数据：主要需要呈现暴露量（目前临床研究获得的数据以及上市后估算的数据）和发 生AE的数据。特别是抗肿瘤创新药，其安全性数据的呈现可以参考抗

8、肿瘤新药上市申请 安全性总结资料准备技术指导原则的撰写建议,分人群和分剂量进行汇总。可以把RP2D/3D 及以上的剂量下的AE数据单独列出。研究AOo1:人群C中肺炎发生情况汇总（N=?） n（%）剂量A剂量B总发生率23级3级4级5级总发生率3级3级4级5级mi注：N为暴露量.n为例数。此外，对于AE数据还可以进步进行挖掘，可以统计以下相关数据，如X%患者在服用药品多 久后发生该风险；患者是否需要采取对症治疗措施/暂停用药/永久停药/可自行恢复；X%患 者的转归是痊愈或好转；在多长时间内可痊愈；痊愈后是否有后遗症；X%为严重不良事件， 其占总AE的百分比，3级/4级/5级的SAE有多少；有多

9、少例被评估为与药品有关。这样多 角度的统计可以更全面的认识该风险，也能够更好地判断是否需要额外的药物警戒活动。 识别和分析相关危险因素:这部分需要结合目标人群的特点和临床数据分析预测发生风险 增加的患者人群，或者合并哪些疾病或存在哪些活动的人群会使风险发生率增加。 可预防性：论述角度举例风险预测的手段如监测频率、增加监测频率的时机等。风险发生的早期征象和诊断方法那里普氏损伤早期可能会出现恶心 呕吐、右上腹疼痛、转氨酶异常升高的症状,可以通过血生化指标进行初步的诊断。风险发生应采取的处理方法可总结目前临床实践中的治疗手段，阐述是否有设置暂停用药或永久停药的阈值。对获益风险平衡/公共卫生健康的影响

10、：这部分实际上是对上述部分的一个总结。从AE 的发生频率、发生3级以上AE的发生率以及因风险而停药的患者比例，是否有导致患者死 亡、残疾、先天性缺陷或后遗症的病例，是否有预防和治疗的手段；是否对公众健康造成风 险；是否对长期有效性产生不利影响等方面进行阐述，最终得出该风险对药品获益风险平衡 的影响。3）重要缺失信息首先，儿童、老年患者、妊娠或哺乳妇女、肝功能不全患者、肾功能不全患者、心功能不全 患者、免疫功能低下患者是要重点考虑的人群。如果临床数据中缺乏以上人群的数据，则需 要展开阐述，说明缺乏数据的原因（如临床研究中被排除、不在适应症范围内）、信息缺失 对上市后安全性的影响（如药品针对的是成

11、人患者的处方药,那么儿童服用的概率就会很少， 因此对上市后安全性的影响也会相对较小）O再者，在临床试验中通常会出于安全性考虑会对一些人群进行排除，但是在实际临床应用中 这些患者也会有可能服用该药品，这时，这些被排除的人群也属于重要的缺失信息。此外，如果已知相关亚组人群（基因、种族、民族等）可能存在某些风险危险因素或者预测 到可能出现的超适应症使用人群，也是纳入重要缺失信息中进行考虑的。（2）药物警戒活动计划药物警戒活动分为常规的和额外的。任何药品都需要进行常规的药物警戒活动，当常规药物 警戒活动无法满足风险控制需求时则进行额外的药物警戒活动。常规的药物警戒活动有主动 收集报告ADR、PUSR的

12、撰写、持续的安全信号监测、说明书更新等等。额外的药物警戒活 动有非临床研究、临床研究（以安全性为目的）。需要注意的是，不需要额外药物警戒活动的可直接声明。因为多项风险的药物警戒活动可以 是相同的，所以这部分无需以风险为中心逐一列出对应的药物警戒活动。（3）上市后有效性研究计划主要看各产品的研发计划以及监管机构的要求。对于附条件上市的药品来说，这一项是必须 的。（4）风险控制管理措施这部分的内容编排恰恰与药物警戒活动相反，需要根据不同的风险，一一对应的列出所要采 取的风险控制措施。同样地，常规的措施是每个药品所必须的，额外措施则视情况而定。常 规的措施主要从说明书、包装规格等出发（如在说明书和药品外包装的【不良反应】中列出 某风险，等等）。指导原则中已经给出了一些措施的例子，在这里不再介绍。