2024重复经颅磁刺激在改善阿尔茨海默病突触可塑性中的作用.docx

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1、2024重复经颅磁刺激在改善阿尔茨海默病突触可塑性中的作用摘要阿尔茨海默病(AD )是一种缓慢进展的神经退行性病变，主要表现为学 习记忆功能下降等认知功能损伤和日常生活能力受损，目前缺乏干预手段。 学习和记忆过程及其调节依赖突触可塑性,可塑性的改变也可以明显提高 AD患者的学习记忆等认知功能。重复经颅磁刺激(rTMS )可以对神经兴 奋性及可塑性产生明显、持久的影响，被广泛应用于AD的治疗。文中将 概述AD的突触功能异常及rTMS如何通过影响突触结构及功能可塑性， 进而改善AD患者的临床症状，希望对日后rTMS的临床应用提供思路和 借鉴。阿尔茨海默病(Alzheimers disease ,

2、AD )以进行性记忆力下降为主要 表现，最终将严重损伤患者的日常生活能力，是最常见的痴呆类型。2019 年，欧洲AD统计学资料表明，临床确诊AD之后，患者的中位生存时间 约为6年1 ,但尚无有效的治疗方法，给患者家庭及社会带来了严重 的负担。突触可塑性(SynaPtiC plasticity )是指脑内神经元之间连接强 度持久改变的能力。细胞外B淀粉样蛋白( amyloid protein , A)沉 积是AD的主要病理表现之一，且斑块形成与神经元死亡及可塑性下降有 极大的关联。相关研究证实，AD患者的脑功能异常很大程度上是由于突 触丢失及可塑性下降引起的2 ,这意味着减少大脑中斑块的负载就可

3、 以缓解疾病的进展和临床症状。但是，目前针对B斑块沉积治疗的方法和 药物均不能逆转认知记忆受损症状或延缓其发展，许多临床试验也未表现 出良好的疗效3,4 ,说明单独应用AB靶向的药物可能并不足以改善 和提高认知功能，无法达到治疗AD的目的，亟需探索新的潜在病因和其 他治疗靶点。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation , rTMS ）是一种非侵入性的神经调控手段，有望成为早期干 预AD的新技术。我们以阿尔茨海默病重复经颅磁刺激突触可塑性认 知功能”Alzheimer disease,transcranial magnetic st

4、imulation, synaptic plasticity structural plasticity , function plasticity” cognitive functiOrr作为中英文关键词，在中国知网数据库及PubMed 数据库中检索20012022年的相关中英文文献,总结rTMS的相关基础 原理,讨论其在调控突触可塑性中的作用、效果及潜在机制。一、突触的功能与可塑性（-）突触可塑性概述突触可塑性是一种大脑神经细胞之间形成新连接或已有连接之间连接强 弱持久性改变的能力，主要包括突触超微结构改变（即结构可塑性，如新 树突棘、轴突末端形成或原有结构膨大）和功能性改变（即功能可塑性

5、, 如递质水平、神经兴奋性、电活动或突触后膜受体数目改变）。运动（如 有氧运动、技巧性训练）和认知活动（语言、学习和记忆等）均可以引起 突触功能的持久性改变，其生理学基础之一就是神经连接数目和强度可塑 性的改变5 0这种活动依赖的突触可塑性，被认为是记忆编码和储存 的主要机制，尤其是海马中的长时程增强(Iong-term potentiation ,LTP ) 或长时程抑制(IOng-term depression ,LTD )效应。LTD和LTP的发生， 是突触具备高度可塑性的表现,LTP可以促进神经受体的招募而活化突触， 与新的树突棘产生有关，而LTD则与突触抑制及树突萎缩和丢失有关6 o

6、(二)AD患者神经突触的功能改变AD的脑功能紊乱是一种分子、细胞、突触和网络层面功能失调的综合表 现，其主要病理特征是出现AB斑块和tau蛋白缠结，它们均具有突触毒 性。海马是内侧题叶记忆环路的重要组成部分，易受局部缺血和神经退行 性改变的影响，在AD病程早期最先受到神经毒性物质的破坏，其退化不 仅会直接引起记忆功能障碍，还会妨碍新的情景记忆形成7 0在大脑 特别是皮质和海马体中，突触功能紊乱、突触可塑性下降及缺失是AD的 主要特征，与AD患者的认知功能异常密切相关2 0 A会隐秘地聚集 在神经元之间，干扰正常的突触间信号传递，进而导致慢性全脑功能的紊 乱。在体和体外实验结果均证实，A低聚物不

7、仅会导致突触萎缩和崩解 8 ,还会引起大脑兴奋性的异常改变9 o 一项基于尸检标本的横 断面研究调查结果显示，神经突触的缺失早于AD的临床症状出现，甚至 在AD的超早期就已存在10 O这些研究结果表明，突触水平障碍对 AD的病情进展具有重要影响，提示早期发现和干预脑内突触功能对AD的早期诊断和治疗具有重要意义。认知及运动的加工依赖于不同脑区间的兴奋/抑制作用，在正常情况下，这 种作用会处于一种精密的平衡态。当某一脑区因血管因素或退行性病变受 损时，其他相对完好的大脑皮质兴奋性就会增高，进而部分代偿相应功能。 有研究发现,由于A沉积的影响使得不同脑区间兴奋/抑制平衡被破坏， AD患者的癫痫发生率

8、会明显增高；抗癫痫药物的使用可以减弱皮质与海 马的兴奋性，在降低AD癫痫发生率的同时也可以改善AD患者的记忆能 力11 L基于AD动物模型的研究同样发现，海马及大脑皮质抑制性 中间神经元活动异常,并表现出高兴奋性,与癫痫的发生密切相关12 , 且兴奋性增高的神经元也会提高诱发LTP的阈值,导致AD模型中海马LTP 的受损13 o针对人群的试验研究也证实，LTP样皮质可塑性异常与 长期记忆障碍具有极大关联U 0来自A小鼠模型的研究进一步证明， 这种脑中的兴奋和抑制平衡的功能失调是由于A病理改变所导致的9 0在AD早期即轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI

9、)阶段，大脑皮质15 和海马体16 就已有兴奋和抑制网络 失衡的表现，即皮质兴奋性明显增高，表明神经元兴奋性及突触传递障碍 在AD还未出现临床症状的早期就表现出异常，提示皮质和海马间的失衡 可能是引起AD认知功能损害的潜在病因之一，如何调控这种脑内兴奋与 抑制的平衡也是rTMS领域研究的关键。此外，AD患者脑中的多巴胺含量及其受体数量明显减少，这也与AD患 者认知功能障碍有关17 0短潜伏期传入抑制(ShOrt-IatenCyafferent inhibition , SAl)可以衡量胆碱能神经环路的活动情况及GABA能受体介 导的神经传递。AD患者的SAI明显低于正常人，且随着病程的进展，S

10、AI 还会继续下降18 0基于AD小鼠模型的研究发现，轴突末梢细胞膜 及突触后神经元表面的总GABAB受体数目减少且功能异常19 ,同 样证明了 GABA受体功能破坏可能是导致兴奋性异常的机制之一。二、rTMS改善突触可塑性及其机制突触可塑性以及各个脑区通过神经环路产生的相互作用是认知和记忆形 成的细胞基础。目前，rTMS调控突触可塑性的具体机制仍不明确，可能 在于rTMS诱发突触产生特殊的结构或功能性改变，影响大脑的内在性能 并由此产生新的神经环路，这种刷新”作用有助于大脑从长期损害中得到 恢复。有研究结果表明，通过药物20 L物理干预21 或者训练 22 的方法形成效率更高的神经环路或者提

11、高海马体在认知过程中的 活跃度，均有助于认知功能的恢复。止矽卜，rTMS还可能通过改变神经递 质和受体的表达来调控突触可塑性23 o(-)rTMS对结构可塑性的影响1 .影响结构可塑性相关蛋白：Ma等24 连续14 d给予衰老小鼠5 Hz 和25 Hz的刺激，对比发现，接受5 Hz频率刺激的小鼠，海马体发生更 明显的结构重塑及更有效的突触结构重组，突触间隙变窄。突触后致密区 蛋白 95 ( posy-synaptic density protein 95 , PSD-95 )是一种结构可 塑性相关蛋白，有学者发现，给AD小鼠进行1 Hz低强度(约IT)的刺 激会明显上调PSD-95水平,增加突

12、触密度,保护大脑的突触结构25 o 相反，高强度刺激(约150%平均静息运动阈值强度的刺激)会导致突触 结构破坏，增加突触凋亡率26 o为了确定刺激强度对突触结构改变 的影响，Ma等27 以固定的低频率(1 Hz ) rTMS体外培养的海马 体，对比发现低强度刺激(114 T )会促进神经突触的生长和延长，增加 突触密度；而高强度刺激(155 T )则破坏突触结构，明显降低细胞的生 存率并诱导细胞凋亡。突触素(Synaptophysin )是一种突触前神经末梢 的标志物，可以量化突触末梢的数目，在突触连接的重建中发挥重要作用。 马隽28 通过蛋白质印迹和反转录聚合酶链反应(reverse tr

13、anscription-polymerase chain reaction )实验发现，rTMS 虽能提高 PSD-95和突触素蛋白的表达水平，但在高强度刺激下其表达量明显低于 低强度组。这些结果说明，适宜频率/强度的刺激能有利于神经突触的生长 发育，过高频率或者强度的rTMS对突触可塑性调节的治疗效果可能差强 人意，甚至会造成突触和神经元损伤。因此，在针对AD不同阶段的患者 选择治疗参数时,应根据不同治疗目的而谨慎控制相应的治疗频率和强度。2促进树突棘形成：有研究结果表明，rTMS促进突触后膜树突棘的数量 和密度的改变，可能是其调控神经活动的潜在机制之一 29 o树突棘 是多数兴奋性神经元的

14、突触后结构，其活性和形态的改变是突触可塑性灵 敏的观察指标。一般情况下，高强度的rTMS(1T)会对皮质及神经网 络产生阈上刺激，但是Tang等30 的研究发现，低强度的rTMS (LI-rTMS ,0.12T)虽然不能引起神经活动(阈下刺激)，但仍可以改善 行为表现和学习效率。此外，基于细胞水平的实验同样发现，LI-rTMS对 神经可塑性可以产生即时性和延迟性调节作用，前者使树突棘的丢失速率 提高，后者则使棘密度和形成速率明显降低。有研究结果表明，短期内多 疗程的高频rTMS并不会产生累积效应或更加持续性的效果，但会维持和 加强单阶段刺激产生的即时效应31 o阈下强度的rTMS运动皮质联 合

15、运动康复训练，可以在不引起动作皮质电位改变的条件下调节结构可塑 性，提高运动学习的能力及学习效率。运动和认知训练也会引起突触修饰调节32 ,进而促使突触结构重塑， 这种训练依赖性的可塑性可能与初级运动皮质(primary motor cortex , Ml)区的锥体细胞可塑性改变有关。VlaChOS等33 用IoHZ的频 率刺激培养海马细胞，结果发现CA1区锥体细胞出现结构重塑，主要表 现为薄棘(thin SPine)数量增加。Cambiaghi等34 针对Ml区 L2/3层尖端和基底端树突的rTMS实验证实,高频rTMS会诱导树突薄棘 密度的增加，而侧枝树突改变并不明显。这种树突薄棘数量和密

16、度的变化 通常在运动训练后数小时内即可在Ml区发现。一般认为，新生的树突棘 并不稳定，它们从生成到成熟稳定的过程是突触活性和连接增强的一种形 态学标志，是运动学习、执行功能改善的基础35 I)然而，目前大多 实验都聚焦于突触后结构重塑，很少有研究探索刺激之后突触前结构的变 化，且这种变化又是如何参与改变神经可塑性调控及它们是怎样受到rTMS的调控，仍有待进一步研究。3促进树突棘连接的更新:突触间连接的更新可能是rTMS诱导突触可塑 性的潜在机制之一。rTMS可以重复激活脑内神经元，调控突触间连接结 构的更新，诱导皮质环路重塑，且这种重塑会随着刺激的反复而强化。Xu 等36 在针对L5锥体细胞层同一顶端树突(apical dendritic)的持 续监测扫描中发现，在即时性树突棘大量形成之后，出现延迟性棘