2024间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议.docx

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1、2024间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议摘要间变性淋巴瘤激酶（ALK ）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基 因之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKl）对ALK融合基因阳性NSCLC 患者有显著疗效。截至2023年6月27日，克嗖替尼、塞瑞替尼、阿来 替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等共7种ALK-TKI被中 国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市 时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗 选择。为规范ALK-TKI的使用，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保 健国际交流促进会肿瘤

2、内科学分会组织专家编写了间变性淋巴瘤激酶酪 氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）1本专 家建议从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理 以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见为中国ALK融合基因阳性 晚期NSCLC患者的规范治疗提供参考。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的 85%1 0随着分子检测技术和精准医学的发展,表皮生长因子受体（EGFR ） 突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK ）融合等肺癌驱动基因相继被发现，针对 相应靶点的靶向治疗药物的疗效和安全性明显优于传统化疗2 OALK是 胰岛素受体酪氨酸激

3、酶超家族成员3 o在NSCLC患者中最常见的ALK 融合基因是棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK ）, 发生率为3%7% 4-6 o已报道的EML4-ALK变体亚型有20余种，其 中60%以上是变体1和变体3 7 o不同EML4-ALK变体患者对ALK酪 氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的疗效是否存在差异尚无定论8 o为了规 范ALK-TKl的使用，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流 促进会肿瘤内科学分会组织专家编写了间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑 制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版）1本专家建议从ALK 融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、

4、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患 者随诊等4个方面给出推荐意见，为中国ALK融合基因阳性晚期NSCLC 患者的规范治疗提供有益借鉴。一、本专家建议制订方法学本专家建议以anaplastic Iymphoma kinase,mtyrosine kinase inhibitorz, 和non-SmaIl cell lung CanCer作为关键词在 Pubmeds American Association for Cancer Research Annual Meetings American Society OfCIinicaI OncoIogyAnnuaI Meetings Europe

5、an Society for Medical Oncology Congress 和 World Conference on Lung Cancer 进彳亍检索， 纳入了截至2023年9月30日关于ALK-TKI在NSCLC中的I 印期临床 研究、荟萃分析、病例报告等文献。大型随机对照临床研究和严谨的荟萃 分析视为高证据级别；小型随机对照临床研究、一般质量的荟萃分析、设 计良好的大型回顾性研究和病例对照研究视为稍低证据级别；非对照的单 臂临床研究、病例报告和专家观点视为低证据级别。本专家建议推荐意见 由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放 疗科、病理科、感染科等科室的

6、74位专家通过两轮电子邮件审阅后决定， 由75% 100%专家达成共识视为推荐;由50%74%专家达成共识视为 存在分歧但推荐；由50%专家达成共识视为不推荐。本专家建议主要供 中国的肿瘤科医生和涉及ALK融合基因阳性晚期NSCLe患者诊疗的相关 学科医生使用。二、临床现有ALK-TKl药物情况ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用。截至2023年6 月27日，被中国国家药品监督管理局（NMIPA）批准上市的ALK-TKI包 括:克嘤替尼（Crizotinib 塞瑞替尼（Ceritinib ）、阿来替尼（alectinib 恩沙替尼（ensartinib 布格替尼（briga

7、tinib 洛拉替尼（Iorlatinib ） 和伊鲁阿克（iruplinalkib I按照获得NMPA批准上市时间排序I表1 ）。 已经发表研究结果尚未被NMPA批准上市的ALK-TKI有依奉阿克 （envonalkib ）、康太替同 Conteltinib、复瑞替同 foritinib ）sTGRX-326 及 SY-3505。三、ALK融合基因检测推荐意见1 :推荐所有病理诊断为肺腺癌或者含有腺癌成分的NSCLC患者检测ALK融合基因。其他病理类型的NSCLC患者，也可尝试进行ALK融合基因检测（推荐推荐意见2:检测推荐使用肿瘤组织标本，包括手术切除、活检及细胞学 标本，若肿瘤标本无法获

8、得或质量不佳，血液标本、经病理评估后的细胞 学标本上清液可作为替代（推荐常见的ALK融合基因检测方法有：荧光原位杂交（FISH X免疫组织化学 （IHC X实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR ）和二代测序（NGS ）o FISH技术曾被认为是ALK融合基因检测的金标准，但由于FISH检测存 在的一些局限性，其金标准的地位受到挑战，同时结果判读可能出现不典 型信号，例如单绿信号（5,端荧光信号）或伴扩增等，造成假阴性，目前 临床更多将其作为其他检测方法的验证技术。IHC检测与FISH检测的一 致率达95% ,并且具有成本低、方便快捷的优点，特别是商业化的检测试 剂盒Ventana ALK

9、（ D5F3 ） CDx临床广泛应用，其检测结果不仅灵敏度 高，同时判读简单（二元判读），但应强调的是需要对参与判读的病理医 生进行培训，减少发生结果判读的假阳性情况，对于染色结果不确定的病 例可使用其他检测技术验证。IHC方法不能检出ALK融合基因变异型。 RT-qPCR检测操作及结果判读简单、快捷，准确性高，但该检测方法对 标本的RNA提取质量有一定要求，且无法检测未知的融合类型，存在假 阴性的可能。NGS技术在检测已知或未知的ALK融合基因的同时，还能 发现ALK融合基因具体位点、耐药突变及其碰动基因变异，但由于探针 设计问题也有可能存在检测结果的假阴性情况。推荐实验室将RT-q PC

10、R、 NGS技术与IHC方法同时应用，结果相互补充，以保证ALK融合基因检 测结果的准确性。选择检测方法时,应综合考虑送检标本类型、标本质量、 费用、耗时等因素。ALK融合基因规范化检测具体可参考中国非小细胞 肺癌ALK检测临床实践专家共识9-13 o四、ALK融合基因阳性晚期NSCLC的靶向治疗（-）一线治疗推荐意见3 : ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物包括： 克理替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁 阿克（按照获得NMPA批准上市时间排序1优先推荐阿来替尼、恩沙替 尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（推荐IPRoFILEl014研究14, 15 和

11、 PROFILEl029研究16显示了克嚏 替尼的疗效优于培美曲塞联合的类药物方案化疗。以研究的主要终点无进 展生存（PFS ）为例，PRoFILEI 014研究克嗖替尼组的中位PFS为10.9 个月（95%CI : 8.3-13.9个月），培美曲塞联合钳类药物组的中位PFS为 7.0 个月（95%CI : 6.88.2 个月）,两组对比的 HR 为 0.45 （ 95%CI : 0.350.60 , P0.001 PROFILE 1029研究克理替尼组的中位PFS为 11.1个月（95%CI : 8.3-12.6个月）,培美曲塞联合的类药物组的中位PFS为6.8个月（95%CI :5.77.

12、0个月）两组对比的HR为0.402（ 95%CI : 0.286-0.565 , P0.001 ）o 在 ASCEND-4研究17 中，塞瑞替尼的疗 效优于培美曲塞联合粕类药物方案化疗，塞瑞替尼组的中位PFS为16.6 个月（95%CI : 12.6272个月）,培美曲塞联合粕类药物组的中位PFS 为8.1个月（95%Q个月），两组对比的HR为0.55（ 95%CI :0.42-0.73 , P0.001 ）o后续的多项研究对比了新一代ALK-TKI与克嘤替尼的疗效。ALEX研究阿 来替尼组的中位PFS为34.8个月（95%CI : 17.7个月无法评估），克嘤 替尼组的中位PFS为10.9个

13、月（95%CI : 9.1 -12.9个月）,两组对比的 HR 为 0.43 （95%CI : 0.32-0.58 , P 0.000 1 ） 18z 19o J-ALEX 研究 阿来替尼组的中位PFS为34.1个月（95%CI : 22.1个月无法评估）,克 嘤替尼组的中位PFS为10.2个月（95%CI : 8.3-12.0个月），两组对比 的 HR 为 0.37 （ 95%CI : 0.26-0.52 ） 20-22 o ALESlA 研究阿来替尼组 的中位PFS为41.6个月（95%Q :33.158.9个月），克嘤替尼组的中位 PFS为11.1个月（95%Q 9118.4个月）,两组

14、对比的HR为0.33（ 95%Q : 0.23-0.49 ） 23-24 o eXalt3研究恩沙替尼组的中位PFS为31.3个月（95%CI : 20.2个月无法评估）,克嘤替尼组的中位PFS为12.7个月 （95%CI 9216.6个月）,两组对比的 HR为 0.50（ 95%CI 0.36-0.71 , P0.001 ） 25z 26 o ALTA-1L研究布格替尼组的中位PFS为24.0个月 （95%CI :18.5-43.2个月）克嘤替尼组的中位PFS为11.1个月（95%CI :9113.0 个月）,两组对比的 HR 为 0.48（95%CI :0.350.66 ,P0.001 ）

15、27 o CROWN研究洛拉替尼组的中位PFS未达到，克嘤替尼组的中位 PFS为9.3个月（95%CI个月）,两组对比的HR为0.27（ 95%CI :0.18-0.39 ）28o INSPIRE研究伊鲁阿克组的中位PFS为27.70个月（95%CI :26.25个月无法评估），克嘤替尼组的中位PFS为14.62个月 （95%CI : 11.07-16.49 个月）,两组对比的 HR 为 0.344 （ 98.02%CI :0.226-0.523 , P0.001 ）29o依奉阿克的HI期临床研究依奉阿克组的 中位PFS为24.87个月（95%CI : 15.64-30.36个月）,克嘤替尼组

16、的中 位PFS为11.60个月（95%CI : 8.28-13.73个月）,两组对比的HR为 0.47 （ 95%CI : 0.34-0.64 , P0.001 ） 30 o 阿来替尼、恩沙替尼、布 格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克临床试验的结果均显示与克嚏替尼相比具有 更好的PFS （表2 ）,因此这些药物成为一线治疗的优先选择。但值得注意 的是，目前仅有阿来替尼实现了总生存（OS ）获益，克嗖替尼、赛瑞替尼、 恩沙替尼、布格替尼均未能实现OS获益，洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿 克的OS数据尚不成熟。（二）二线治疗1.克嘤替尼耐药后的治疗推荐意见4:克嘤替尼耐药后推荐再次进行肿瘤组织基因和（或）外周血 基因检测，以明确耐药机制。若为颅外的寡进展，可在克理替尼治疗基础 上联合局部治疗，也可更换新一代ALK-T