2024盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识.docx

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1、2024盐酸米托慈酶脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识外周T细胞淋巴瘤（PTCL ）是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾 病。根据2022年世界卫生组织（WHO ）淋巴组织肿瘤分型标准，PTCL 包含多种病理亚型，我国最常见的是结外NKA细胞淋巴瘤（NKTeL 1 外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS X淋巴结滤泡辅助性T细胞淋 巴瘤-血管免疫母细胞型（nTFH L-AI ）间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞 淋巴瘤（ALK+ ALCL X间变性淋巴瘤激酶阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK- ALCL X流行病学资料显示，2022年我国非霍奇金淋巴瘤（NHL ）新发 病例约9.3万，

2、其中PTCL占21.4% ,远高于西方国家的10%15%o目前PTCL （结外NKTCL除外）初始治疗仍以CHOP类方案为主,治疗 完全缓解（CR）率为50% 70% , 5年总生存（OS）率为20%35%o 对于复发难治患者，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN ）T细胞淋巴 瘤诊疗指南和2023年中国临床肿瘤学会（CSCO ）淋巴瘤诊疗指南均首 选推荐参加临床试验。此外，指南推荐单药方案包括西达本胺、维布妥昔 单抗（适用于CD30+ PTCL克嗖替尼（适用于ALK+ ALCL 1普拉曲 沙、苯达莫司汀、吉西他滨、盐酸米托慈醍脂质体等；联合化疗方案包括 DHAPx EsHAPsGDPxG

3、emOxJCE等。对于初治或复发难治结外NKTCL , 指南主要推荐含左旋门冬酰胺酶/门冬酰胺酶的联合化疗方案具有较好的 临床疗效。另外，放疗也是结外NKTCL治疗的重要组成部分。由于该病 异质性强、预后差，复发或难治患者的最佳治疗方案和策略仍在探索中。 米托慈醍是一种葱醍类抗肿瘤药物，可用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、急 性白血病和其他恶性肿瘤。由于骨髓抑制和心脏不良反应，其临床使用受 到限制。盐酸米托葱醍脂质体注射液是一种改良型新药，在治疗复发难治 PTCL的关键期研究中显示出一定的疗效客观缓解率（ORR ） 41.7% , CR率23.1 %和安全性，于2022年1月获得中国国家药品监督管理

4、局 （NMPA）批准上市，适用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治 PTCL成年患者，并被纳入2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南复发难治PTCL 治疗的II级用药推荐。盐酸米托葱酶脂质体注射液的获批为复发难治PTCL患者带来了新的治疗 选择。为进一步规范临床医生对盐酸米托慈酶脂质体注射液的临床应用及 不良反应管理，专家组成员结合盐酸米托慈醍脂质体注射液药物特征、相 关临床研究数据及临床使用经验，制定本共识。1米托慈醍脂质体简介1.1 化学结构和作用机制盐酸米托慈醍化学名称为1 , 4-二羟基-5 , 8-双2- （ 2-羟乙基）氨基 乙基氨基-9 , Io-Ii酿二盐酸盐，分子式为C22H28

5、N4O62HCI ,相对 分子质量为517.41。盐酸米托慈酶的主要作用机制为通过氢键结合插入DNA ,引起DNA结构 的交联和断裂；能够干扰RNA ,同时其也是具有解旋和修复受损DNA作 用的拓扑异构酶II的有效抑制剂，对体外培养的增殖性和非增殖性人类细 胞均有杀伤作用，为细胞周期非特异性药物。盐酸米托Ii酶脂质体注射液是普通米托Ii醍注射液剂型的改良和升级，其 活性成分为米托慈醍，并未改变米托慈酶固有的作用机制。经脂质体包裹 后，米托慈醍在体内的药代动力学特征和组织分布发生改变。60 nm粒径 使其不易透过正常血管间隙，能够被动靶向至肿瘤部位；表面经甲氧基聚 乙二醇修饰，使其免受网状内皮系

6、统识别，血液循环时间延长；其在血液 中包封稳定，游离药物占总药量比例恒定在1%左右，使药物在到达肿瘤 组织前保持脂质体完整性，不产生药理、毒理活性。较小的尺寸及较长的 血液循环时间保证米托慈酶脂质体给药后能够有效地在肿瘤组织中聚集, 在肿瘤微环境和DNA快速扩增下触发药物释放，进而发挥抗肿瘤作用。1.2 药代动力学盐酸米托葱酶脂质体注射液在复发难治淋巴瘤患者中单次给药后的药代 动力学研究结果显示，在1220 mgm2剂量范围内，血浆总米托慈酶的 消除半衰期(t12 )均值范围为67.6984.00 h0此外，在12、16、20 mgm2剂量下，游离米托Ii醍与总米托葱醍的0时至无限时间点的血药

7、 浓度曲线下面积(AC0 )比值为0.01左右。给药后0672 h ,游离 米托慈醍与总米托慈酿浓度比值为0005 00.020 Oo目前尚鲜见评估盐 酸米托葱醍脂质体注射液在人体内的代谢和排泄情况。非脂质体剂型盐酸 米托翻昆注射液研究数据显示,米托翻昆以原形或无活性代谢产物的形式 经尿液和粪便排泄,在给药后5 d内，在尿液和粪便中分别有11%和25% 的剂量被回收。在尿液回收的物质中，65%为原形药物，其余35%包括单 竣酸和二竣酸衍生物及其葡萄糖醛酸结合物。盐酸米托葱酶脂质体注射液联合培门冬酶治疗初治或复发难治结外 NKTCL的药代动力学研究结果显示,其药代动力学特征相比单药没有改变。 在

8、12 24 mgm2剂量下游离米托慈醍与总米托葱醍浓度的比值固定在 0.020.04。总米托群星的平均t12为70100 h ,多剂量给药后未出现 药物累积峰浓度蓄积指数（RajCmaX ）AC : 0.981.25o由此可见， 盐酸米托葱醍脂质体注射液具有良好的药代动力学特征，且与培门冬酶联 用后药代动力学特征不受影响。2米托慈醍脂质体治疗淋巴瘤主要临床研究2.1 I期临床研究Ia期临床研究评估了米托慈酿脂质体在晚期肿瘤患者体内的耐受性、安 全性和初步疗效。研究共纳入20例晚期肿瘤患者（11例实体瘤，9例淋 巴瘤），分为6、10、12、14、16、18 mgm2剂量组，每28 d为1个 周期

9、，共治疗3个周期。在10 mgm2剂量水平设置米托意醍对照。研 究未观察到剂量限制性毒性（DLT ）,未达到最大耐受剂量（MTD I与同 一剂量水平米托Ii醍相比，米托慈醍脂质体的安全性更高。在初步疗效观 察中，经过3个周期米托Ii醍脂质体单药治疗，14、16 mgm2剂量组 各有1例达到CR ,分别为PTCL和皮肤B细胞淋巴瘤。为进一步探索米托慈酶脂质体的耐受性、安全性及初步疗效，开展了一项 工b期临床试验。研究共纳入17例晚期淋巴瘤患者，分为18、20、22、 24 mgm2剂量组,每28 d为1个周期，最多治疗4个周期。结果显示， 各剂量组均未达到MTD , ORR为35.3% （6/1

10、7 X2.2 期临床研究探索性II期研究共纳入既往使用过慈环类药物治疗的50例NHL患者，其 中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL ） 34例（68% ）, PTCLl 2例（24% ）, 其他类型4例（8% X给药剂量为16、20 mgm2 ,每28 d为1个周期， 最多治疗6个周期。结果显示，ORR为34% （ 17/50 在关键性II期注册临床试验中，108例复发或难治PTCL患者入组，给药 剂量为20 mgm2每28 d为1个周期最多治疗6个周期,51例56.7% ） 患者接受了 6个周期给药,平均用药4.1个周期,平均累积用药量为129.47 mg ;主要疗效指标为ORRo截至2020年

11、11月19日，对纳入的108 例患者进行疗效评价，经独立审核委员会（IRC）进行疗效评估，确认的CR 率为 23.1 % （ 25/108 ）, ORR 为 41.7% （ 45/108 ）,中位无进展生存 （PFS ）时间为8.5个月（0.03-25.92个月）,中位缓解持续时间（DoR ） 未达到（1.05-19.45个月）o截至2022年8月10日，中位OS时间为 23.3个月，最长OS时间为41.6个月。2.3 联合方案的探索性研究CMOP （米托慈酶脂质体联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）方案治疗初 治PTCL的I b期研究结果显示,米托葱醍脂质体4个剂量水平（12s15s 18、21

12、 mgm2 ,每28 d为1个周期，共6个周期）均未发生DLT , 期临床试验推荐剂量（RP2D ）为18 mgm2o所有26例患者均发生治 疗相关不良事件（TRAE ）,中位随访10.8个月时,25例患者疗效可评估。 整个队列的CR率和ORR分别为52.0%和84.0%o研究证实CMOP方案 的安全性可控，在初治PTCL中显示出有效的抗肿瘤活性。米托慈醍脂质体联合培门冬酶治疗初治或复发难治结外NKTCL的1口 期研究显示，I期剂量递增试验为3+ 3”设计，纳入12例初治及9例复 发难治结外NKTCL患者。米托葱醍脂质体（4个剂量组给药剂量分别为 12、16、20、24 mgm2 ）和培门冬酶

13、（2 OOO IUm2 ）第 1 天给药， 每21 d为1个周期，持续46个周期。结果显示，I期试验中出现的 DLT分别为4级中性粒细胞减少（20 mgm2组 抽3级腹痛（24 mgm2 组）o米托葱醍脂质体RP2D为24 mgm2 ,培门冬酶RP2D为2 000IUm2o I期试验确定RP2D后，在初治结外NKTCL患者中行剂|量扩增 试验，主要终点为安全性和药代动力学。截至2022年2月15日共纳入 31例患者（I期21例，II期10例），疗效评估结果显示，整体人群CR 率为61.3% , ORR为87.1 % ,其中初治患者的CR率为68.2% , ORR为 90.9%o研究证实米托意酶

14、脂质体联合培门冬酶的治疗方案在结外NKTCL 患者中表现出显著的疗效和可控的安全性。P-GEMD （米托慈酶脂质体联合培门冬酶、吉西他滨、依托泊昔和地塞米 松）方案治疗新诊断的早期非上呼吸消化道或晚期结外ENKTL的期研 究初步结果显示,5例患者中4例经PET-CT评估达到CRo CHI-GVM（米 托慈酶脂质体联合西达本胺、吉西他滨和长春瑞滨）方案治疗复发难治 PTCL的期研究初步结果显示，在可评估的4例患者中，2例达到CRo此外，CMOEP （环磷酰胺+长春新碱+米托！酿脂质体+依托泊昔+泼尼 松）方案治疗初治PTCL的临床研究正在开展（表1 I在复发难治PTCL 领域，多项临床研究亦正在

15、开展，治疗方案包括米托慈酶脂质体联合替雷 利珠单抗、GVM （米托慈酶脂质体+吉西他滨+长春瑞滨）方案、米托慈 酶脂质体对比西达本胺、米托慈酶脂质体联合西达本胺、米托慈醍脂质体 联合程序性死亡受体1 （ PD-1 ）抑制剂和阿扎胞昔、米托慈酶脂质体联合 GDP （吉西他滨+顺祐+地塞米松）方案等（表21对于淋巴瘤移植预处 理,也正在进行安全有效的米托翻昆脂质体联合方案探索。2.4 真实世界研究米托葱醍脂质体治疗PTCL的真实世界研究（MOMENT , ChiCTR2200062067 ）中期分析结果表明，2022年1月至2023年1月 共纳入198例PTCL患者，其中初治10例，复发难治188

16、例。整体人群 中位年龄为56岁,其中28例（14.1% ）接受单药治疗，170例（85.9% ） 联合其他药物治疗。疗效分析结果显示，初治患者CR率为40.0% , ORR 为90.0% ;复发难治患者CR率为23.9% , ORR为67.6% ;各常见病理 亚型ORR分别为 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL ）66.7%s NKTCL 66.7%s PTCL-NOS 67.3%s ALK- ALCL 75.0%s ALK+ ALCL 75.0%o 发生率5%的3级血液学不良反应有白细胞计数降低（66.7% X中性粒 细胞计数降低（58.6% ）、淋巴细胞计数降低（49.0% ）、贫血（18.2% ）、 血小板计数降低:14.1% ）发生率5%的非血液学不良反应多为12级。3米托葱醍脂质体治疗PTCL的建议3.1 单药治疗采用米托葱醍脂