2024糖尿病减重药物研发进展.docx

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1、2024糖尿病减重药物研发进展在糖尿病领域，新型降糖药GLP-1受体激动剂作为近年来的“明星产品 当之无愧，其展现出降糖以及降糖外的诸多治疗获益，尤其减重备受瞩目， 并促使全球基于GLP-I的各种减重药物火热研发,呈百花齐放之态。对此, 中国医学科学院药物研究所吕晓希教授梳理了糖尿病减重药物的研发进 展，以增加大家对这一领域的了解。GLP-1受体激动剂GLP-1 ( Glucagon-Iike peptide 1 ,胰高糖素样肽-1 )是一种肠促胰素, 通过葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌，以降低血糖水平。GLP-1受体激 动剂(GLP-1 RA )是一类具有良好血糖管理作用且低血糖风险较小的新

2、型 降糖药物。值得注意的是，一些G LP-1RA在减重方面同样取得了显著成 功。GLP-IRA产生的减重作用主要来自两方面的机制:(1 ) GLP-IRA会 抑制胃排空，抑制胃酸分泌和胃动力，从而降低食欲，减少餐后血糖波动； (2 ) GLP-IRA可通过血脑屏障不完整的脑区，进入脑干极后区、下丘脑 弓状核等区域，与GLP-1受体结合，从而增加饱腹感，减少饥饿感，达到 减重目的。然而，值得注意的是，G LP-1RA通过血脑屏障需要具备一定 的理化特性，包括小分子量(5 KD )和脂溶性。在目前上市的GLP-1 RA中，利拉鲁肽和司美格鲁肽的分子量均5 KD, 且在经过脂肪酸酰化修饰后可增加药物

3、的脂溶性。因此，利拉鲁肽和司美 格鲁肽在临床研究中显示出良好的减重效果。在SCALE研究中，第56周 时,3 mg利拉鲁肽可平均降低体重8%口。而在SUSTAIN China研究中， 1 mg司美格鲁肽治疗30周可降低体重达4.2 kg20来自STEP 1研究 的数据显示24 mg司美格鲁肽治疗68周,能够使3/4受试者减重 10% , 超过1/3受试者减重20%3.除GLP-1RA外，多种代谢调控分子也被发现具有降糖和/或降重的生物学 功能。这些分子单独或与GLP-1 RA结合,成为双激动剂甚至三激动剂后， 都在临床研究中显示出良好的减重效果。胰淀素类似物胰淀素是一种含量为胰岛素2%的神经内

4、分泌激素，其与胰岛素共同储存 在人胰岛B细胞的分泌颗粒中，当受到葡萄糖等物质刺激时，与胰岛素以 不同量比同时分泌。当胰淀素处于高浓度时，会抑制胰岛素的分泌，同时 也抑制胰高糖素分泌的高峰，从而降低餐后血糖。胰淀素可以延缓胃排空, 减慢小肠吸收葡萄糖速度，延长吸收入血的时间，降低餐后血糖。Cagrilintide是诺和诺德公司研发的一种长效胰淀素类似物，其与利拉鲁 肽和司美格鲁肽类似，均使用了脂肪酸酰化修饰技术来延长半衰期。Cagrilintide在超重和肥胖人群中作为生活方式干预的辅助手段，每周一 次注射治疗，26周后平均减重可达11.5 kg4o在另一项临床研究中， Cagrilintide

5、 1.2 mg和2.4 mg分别与司美格鲁肽2.4 mg联合使用，第 20周时受试者平均减重幅度（15.7%s 17.1%）均大于安慰剂组（9.8% ） 50目前该药物组合已经进入HI期临床研究阶段，针对超重或肥胖的患者 进行减重治疗。GLP-I/GIP双受体激动剂GIP （ Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ,葡萄糖依赖性 促胰岛素释放多肽）是第一个被发现的肠促胰素。在正常人体中，肠促胰 素效应刺激的胰岛素分泌，约占整体胰岛素分泌总量的70% ,其中GIP 对整个肠促胰素效应的贡献占2/3 ,比重高于GLP-1。在血糖升高与GIP 协同

6、下，GIP可提高细胞内环磷酸腺昔水平，呈葡萄糖依赖性促进B细胞 的胰岛素分泌。因此，GIP受体激动剂是降糖疗法的重要补充。现已有多家制药企业开发研究GIP/GLP-1双受体激动剂。替尔泊肽 （tirzepatide ）是礼来公司研发并成功上市的一种GLP-1/GIP双受体激 动剂，同样使用脂肪酸酰化修饰延长其半衰期。替尔泊肽融合了主要来自 GLP-1和GIP的氨基酸残基 从而实现对不同受体的活化。SURPASS-I 研究显示，第40周时，5 mg、IOmg、15 mg替尔泊肽组患者糖化血 红蛋白（HbAIC）水平分别自基线降低1.87%s 1.89%x 2.07%7o在 SURM0UNT-1研

7、究中，肥胖或超重成人每周一次皮下注射替尔泊肽5 mg、Iomg或15 mg或安慰剂，72周后，所有3种剂量替尔泊肽的减 重效果均优于安慰剂，5 mg组、10 mg组、15 mg组患者分别平均减重 15.0%s 19.5%s 20.9%,而安慰剂组平均减重3.1 %8。除替尔泊肽外，全球进入临床研究阶段的GLP-1/GIP双受体激动剂超过 10余款,国外企业主要有礼来、安进、Carmot Therapeutics等,国内 企业主要有博瑞医药、江苏豪森药业、福建盛迪医药、华东医药等。GLP-VGCG双受体激动剂GCG （ Glucagon ,胰高糖素）是由胰岛谣胞分泌，能够抑制胰岛素分泌 并促进肝

8、糖原分解从而升高血糖的一种激素。激动GCG受体造成的升糖 作用,可以被激动GLP-I受体带来的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用 和抑制胰高糖素分泌作用所对抗而激动GCG受体带来的能量分解作用， 与激动GLP-1受体带来的减少进食作用可协同降低体重。由于GCG与 GLP-1氨基酸序列高度同源，因此在双受体激动剂研发上具有高度可行性。尽管已经有多个GLP-1/GCG双受体激动剂进入临床研究阶段，但由于激 动GLP-1和GCG受体对血糖带来的复杂调控作用，导致此类药物研发进 度缓慢。Survodutide是勃林格殷格翰公司研发的GLP-1/GCG双受体激 动剂，其期研究显示4.8 mg剂量组受试者体

9、重下降接近19%9。除 Survodutide外,阿斯利康、信达生物制药等公司也在进行GLP-1/GCG双受体激动剂的研发。GLP-I/GLP-2双受体激动剂GLP-2 （ Glucagon-Iike peptide 2 ,胰高糖素样肽-2 ）可刺激肠道黏膜细 胞生长，防止细胞凋亡，抑制胃排空和胃酸分泌，增强肠道营养吸收和血 流量。GLP-1和GLP-2对血糖的影响完全相反，GLP-1抑制胰高糖素分 泌，降低血糖；而GLP-2增加血糖，并促进肠道生长。但在减重方面，两 者存在一定的协同作用。丹麦Zealand制药公司一款GLP-1/GLP-2双靶点药物dapiglutide已进 入口期临床研究

10、阶段用于肥胖症的药物治疗。DaPigIUtide与天然GLP-1 和GLP-2的序列相似性为33% ,是基于GLP-1在葡萄糖稳态方面的作用 以及GLP-2对神经元抑制产生饱腹感的代偿机制而开发的新药,在临床前 的实验阶段数据表现良好10,11 , 口期临床研究12结果预计将在明年公 布。GLP-1/FGF21双激动剂FGF21 （fibroblast growth factor 21 ,成纤维细胞生长因子 21 ）是 FGF 超家族的内分泌成员，已被证明可以作为代谢调节剂在控制葡萄糖稳态、 胰岛素敏感性和生酮作用方面发挥作用。FGF21可刺激胰岛素敏感性和葡 萄糖代谢，从而导致体重下降。FG

11、F21能够降低肥胖啮齿类动物、灵长类 以及人类高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。但由于FGF21 蛋白结构不稳定，因此在药物研发方面具有一定的技术壁垒。目前已有部 分企业开始探索GLP-1/FGF21双靶点激动剂的减重及降糖治疗效果。国 内的正大天晴、东阳光，外企中的勃林格殷格翰等公司均有产品处于研发 过程中。GLP-1/GCG/GIP三受体激动剂鉴于GLP-1、GCGx GlP的代谢调控作用，且相互之间具有鲜明的协同作 用，因此多个医药公司也开始研发GLP-1/GCG/GIP三受体激动剂。 Retatrutide是礼来公司研发的一种39个氨基酸且经脂肪酸酰化修饰的长 效多肽，由GI

12、P肽骨架设计而成，可在GCG. GIP和GLP-1受体上实现 三重激动剂活性，可以通过增加能量消耗和减少热量摄入来减轻体重。 Retatrutide在健康受试者中的安全性和耐受性与其他基于肠促胰素疗法 相似。在一项期临床研究中,retatrutide （1 mg、4 mg、8 mg或12 mg ）治疗24周时肥胖或超重（糖尿病除外）成人患者平均减重17.5% , 以最高剂量每周12 mg帮助成人肥胖患者在48周内平均减重24%13o自G LP-1RA在降糖和减重领域取得重大成功后，多种基于代谢的减重药 物纷纷获批或进入临床研究。值得关注的是，大多在研的降糖、减重双受 体或三受体激动剂均包含GL

13、P-1相关序列。GLP-1序列在这些药物中起 到了协同减重和血糖调控作用。然而，由于多肽药物理化性质的壁垒，大 多数双受体及三受体激动剂与天然激动剂的同源性较低，且对不同受体的 选择性和激活强度存在差异。这些药学特性是否会影响药物的有效性和安 全性，需要开展更多临床研究来予以证实。更重要的是，这些全新的多肽 分子是否与利拉鲁肽和司美格鲁肽一样具有良好的心血管保护作用，有待 各个药物心血管结局研究(CVOT )数据的披露。参考文献1. Pi-Sunyer X, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in We

14、ight Management. N EngIJ Med. 2015; 373(1): 11-22.2. Ji L, et al. Efficacy and safety of once-weekly Semaglutide versus once-daily Sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-weekz double-blind, phase 3az randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(

15、2): 404-414.3. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N EngIJ Med. 2021; 384(11): 989-1002.4. Lau DCW, et al. Once-weekly Cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled a

16、nd active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet. 2021; 398(10317): 2160-2172.5. Enebo LB, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of Cagrilintide with Semaglutide 24 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial. Lancet. 2021; 397(10286): 1736-1748.6. Wang L. Designing a Dual GLP-1R/GIPR Agonist f