2024肠道菌群与免疫细胞.docx

《2024肠道菌群与免疫细胞.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024肠道菌群与免疫细胞.docx（7页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2024肠道菌群与免疫细胞肠道菌群通过消化食物成分和消除病原体有益于宿主机体健康， 通过其代谢产物，自身成分以及粘附宿主细胞保持上皮屏障的完整性，塑 造粘膜免疫系统，维护宿主防御。上皮细胞建立化学和物理屏障隔离肠道 菌群和免疫细胞，肠道免疫细胞维持健康菌群并增强上皮屏障功能。肠粘膜有大量各种免疫细胞。肠道中大量的共生菌，除了细菌， 还有病毒和真菌。菌落定植后,菌群赋予宿主多种益处，例如，特定肠道 细菌可诱导效应T细胞以及产生IgA的细胞发育。若免疫系统识别出菌群 会将其消除，炎症性肠病(IBD )的患者中，肠道粘膜的免疫反应加剧。 肠上皮细胞层起着屏障的作用，使位于肠粘膜中的免疫细胞无法识别肠

2、腔 中存在的微生物群。上皮细胞衍生的因子使菌群与宿主细胞分开。肠道菌 群产生的代谢产物介导免疫系统和上皮细胞的激活。肠上皮细胞QECS)接收肠道菌群的信号，并调节粘膜屏障以及向固 有层的免疫细胞传递信号适应肠道环境的改变。肠道菌群向IECs发出的 细菌代谢物、细菌成分和细菌本身三种类型的信号。三种主要的细菌代谢 物-短链脂肪酸(SCFAS),次级胆汁酸(BAS)和色氨酸代谢物在维持肠 道上皮完整性中发挥重要作用。SCFA包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己 酸和异戊酸。不仅充当宿主的能源，而且还充当IEC和免疫细胞的生理功 能调节剂。尤其是丁酸作为燃料和细胞周期诱导剂，促进IEC增殖。粘 膜损伤后S

3、CFA对上皮层的完整性和组织修复起重要作用。IEC表达SCFA 受体，上调结肠上皮细胞因子和趋化因子产生清除病原菌。丁酸刺激结肠 上皮表达IL-18保护结肠免于炎症和癌变。丁酸在结肠IEC中降低呼吸电 子受体的生物利用度抑制肠杆菌科细菌的繁殖。SCFA增强杯状细胞的粘 液产生和释放。总的来说，SCFA不仅作为能源促进IEC的增殖，而且通 过调节细胞因子和粘蛋白的基因表达调节IEC的免疫功能。鹅去氧胆酸（CDCA ）和胆酸（CA ）等次级BA通过一系列复杂 的酶促反应从肝脏中的胆固醇中合成，与甘氨酸或牛磺酸结合后被储存在 胆囊中。其促小肠中脂质的吸收。回肠上皮细胞会通过钠依赖性转运蛋白 （Asb

4、t）重新吸收大约95%的BAo被上皮细胞吸收的BAs通过门静脉 返回肝脏。未吸收的BA被肠道菌群转化为次级BA熊去氧胆酸UDCA 石胆酸，脱氧胆酸（DCA 次级BA可能对肠道有害，并导致肠道疾病。 次级BA刺激经由EGFR / C0X-2依赖性途径的IEC迁移，有利于伤口愈 合。DCA刺激内分泌细胞上的TGR5 ,释放5-羟色胺（5-HT ）和降钙素 基因相关肽（CGRP ）促结肠蠕动。肠道菌群产生的次生BA共同影响IECs 的活性和增殖。饮食中的色氨酸通过肠道菌群中的色氨酸酶转化为口即朵。 口抑朵激活IECs中的AHR和PXR增强屏障功能。口即朵作为一种依赖于微 生物的色氨酸代谢物，在维持上

5、皮屏障完整性方面起着重要的作用。免疫细胞表达模式识别受体用于免疫防御。包括Toll样受体（TLR ）和NOD样受体（NLR ）o脂多糖（LPS）和鞭毛蛋白等来自肠道菌群的细菌 成分,诱导信号转导，促上皮细胞增殖，促细胞因子、抗菌分子和黏液产 生。NLR家族通过促进自噬，驱动杯状细胞的粘液颗粒外分泌，防止大肠 埃希氏菌等易导致结肠炎的细菌大量定殖非常重要。完整的粘膜上皮屏障 保证肠道黏膜表面不受细菌侵害。一些肠道细菌附着在粘膜表面,诱导IEC 中特定的基因表达。Thl 7细胞或ILC3s产生的IL-17和IL-22可诱导IEC 分泌抗菌肽和Reg3家族蛋白，有助于抵抗肠道细菌感染。IEC中的TL

6、R 信号可能参与IEC中ROS的产生以及结肠固有层中Thl 7的诱导。综上所 述，肠道菌群的代谢物、细菌成分和细菌粘附持续刺激IECs ,对于维持肠 上皮细胞的完整性、增殖和屏障功能，以及保护肠道免受细菌感染和粘膜 损伤至关重要。IEC产生粘膜屏障系统：物理屏障和化学屏障。小肠粘膜屏障的机 制有很大不同。小肠产生的粘液比大肠低，因为杯状细胞较少。然而， Paneth细胞存在于小肠中，后者负责生产抗菌肽等化学屏障分子，在小 肠肠道细菌和IECs的分离中起着关键作用。抗菌肽富含碱性氨基酸的阳 离子蛋白，在各种生物中都具有进化保守性，包括蛋白质防御素家族和抗 菌肽家族。由于肠道菌群失调，化学屏障的破

7、坏导致对肠道炎症的高度敏 感性。IL-22信号转导增强IECs产生抗菌肽的能力。由于抗菌肽的表达减 少以及细菌向结肠粘膜的转移所致。与小肠不同，大肠中不存在Paneth 细胞样细胞，且有大量的微生物群定殖。因此，一个完全不同的粘膜屏障 系统基于三个物理屏障隔离共生菌群和大肠的上皮层。粘液层在结肠中提 供了第一个物理屏障，大肠中的杯状细胞数量比小肠中的高得多。杯状细 胞分泌形成凝胶的MUC2 （ 一种高度O-糖基化的蛋白质）,是覆盖大肠上 皮的厚粘液层。大肠的粘膜层由两层组成，内部牢固的粘膜层以及外部疏 松的粘膜层，肠道微生物群居于外黏液。由于坚固的内黏膜层破坏，许多 细菌能够侵袭大肠上皮，导致

8、自发性结肠炎。内黏膜层几乎保持无菌的机 制，各种抗菌分子，包括IgA和IECs产生并运输的防御素家族蛋白，都 参与大肠和小肠肠道细菌的调控。但是，由于没有Paneth细胞，大肠中 抗微生物分子的表达不如在小肠中高。大肠的IgA +浆细胞数量和总IgA 水平低于小肠。与大肠中肠道菌群和肠上皮的分离有关。第二个抵御细菌 入侵的屏障是IECS上的多糖-蛋白质复合物，是糖脂或糖蛋白的碳水化合 物部分的网状结构，包括跨膜黏液。这些跨膜黏液保护肠道组织免受肠道 细菌病原体的侵袭。肠道菌群的第三个物理屏障涉及细胞连接，包括紧密 连接和粘附连接，连接上皮细胞并调节上皮细胞极性和细胞间隙中溶质和 液体的携带细菌

9、运动，这些细胞连接实际上阻碍微生物通过细胞旁途径的 入侵。IECs构建的粘膜屏障由各种类型的物理和化学屏障分子组成，包括 黏液素和抗菌肽。这些屏障将共生菌群与宿主免疫细胞在空间上分离，防 止不必要的冲突。在肠粘膜中，固有髓细胞在固有淋巴细胞和适应性淋巴细胞的活 化和分化中起着关键作用。Th 1和Th 17细胞驱动的炎症反应保护宿主免 受有害微生物的侵袭，其过度激活与肠道炎症的发病机制有关。适应性免 疫细胞中，Foxp3+调节性T细胞(TregS)抑制效应T细胞不恰当活化，促 粘膜耐受。肠道菌群指导宿主先天免疫和适应性免疫的功能成熟。肠道微 生物向免疫细胞发出的信号分为以下两类：细菌来源的代谢物

10、和细菌成分。 通过调节免疫反应，源自微生物群的代谢产物有助于维持肠道稳态或肠道 炎症的发病机理。SCFAs在免疫细胞中起组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的作用。 丙酸抑制HDAC促其抑制活性，预防T细胞引起结肠炎，丁酸通过抑制 HDAC促进外周组织中Foxp3 + Treg的产生。丁酸使Foxp3基因启动子 组蛋白H3乙酰化，加速Foxp3+ Treg分化。丁酸抑制巨噬细胞中促炎性 介质的表达和抑制HDAC抑制DC成熟，而保持对共生细菌的低反应性。 丁酸介导的GPR109a信号激活为巨噬细胞和树突细胞(DC)提供抗炎特 性。乙酸激活雷帕霉素(mT0R)信号机制靶点，促Th1、Thl 7和产生

11、IL-10 的CD4+ T细胞的分化。Thl细胞中的SCFA/GPR43信号通过激活STAT3 和mTOR上调Blimp-1的表达，诱导这些细胞产生IL-10。乳酸是一种微生物发酵膳食纤维产生的有机酸，双歧杆菌、乳酸 菌、拟杆菌、肠球菌、葡萄球菌、链球菌等多为产乳酸菌。乳酸有益于小 肠屏障的完整性，共生菌产生的乳酸通过一种乳酸特异性受体GPR81在 Paneth细胞和基质细胞中诱导Wnt3表达，支持上皮干细胞增殖，防止 肠道损伤。次级BAs通过其受体(包括TGR5和FXR)调节肠道和肝脏的免 疫反应。BAs与TGR5的相互作用减少NLRP3炎性小体激活，抑制NF- B信号传导或诱导CREB介导

12、的IL-10的产生，下调巨噬细胞促炎细胞因 子产生。除了 TGR5以外，巨噬细胞中的BA-FXR轴还通过核受体辅阻遏 蛋白（NCoR ）介导的染色质修饰抑制NF-B依赖性炎症介质的表达，包 括 IL-6 , TNF-z IL-1o肠道中细胞外ATP是由共生细菌和病原体产生的，包括肠球菌、 胆肠球菌、大肠杆菌和沙门氏菌，或者由激活的固有层免疫细胞产生，同 时大肠产生IL-6zIL-23以及TGF-促Thl 7细胞分化。细胞外ATP受ATP 水解外切酶的精细控制。共有细菌和致病细菌通过激活肠道中的TLR途径 指导宿主的免疫反应。淋巴组织诱导（LTi）细胞通过独立于T细胞的机制 支持IgA合成。LT

13、i细胞通过LTB激活基质细胞促进次级淋巴组织生成。 同时，TLR介导的间质细胞对共生细菌的识别引起巨噬细胞和DC的募集 和激活，导致TGF-B介导的IgA类别转换的诱导。固有层和Peyer斑块中 表达TLR5的DC通过产生视黄酸，IL-6和IL-5 ,驱动未成熟B细胞分化 为分泌IgA的细胞。来自产生TNF-涮产生iN0S的DC的iNOS诱导B 细胞上TGF-受体表达，并引起依赖T细胞的IgA类别转换重组。iNOS 通过诱导DC中TNF家族的增殖诱导配体（APRIL ）和B细胞激活因子 （BAFF ）的表达启动T细胞非依赖性IgA分泌。B细胞通过TLR / MyD88信号传导产生的IgM增强上

14、皮完整性, 防止DSS诱导的与肠道细菌向肝和肺易位相关的结肠损伤。总之先天免疫 细胞和适应性免疫细胞本质上暴露于肠道细菌产生的各种代谢物及其在 肠道中的组成部分。这种暴露对于诱导肠道稳态免疫耐受和区分共生菌和 致病菌的炎症反应至关重要。肠道菌群的破坏与包括IBD在内的几种免疫疾病有关。肠道免疫细 胞直接或间接控制微生物群落。健康的微生物群落和宿主的终生健康都需 要肠道免疫和微生物群之间的充分相互作用。几个先天免疫细胞通过 IL-23 / IL-23R途径产生细胞因子IL-22o IL-22促进上皮细胞表达抗菌肽。 在体内动态平衡期间，ILC3是肠道中IL-22的有效产生者。在肠粘膜中， ILC

15、3s产生的IL-22抑制SFB的繁殖该SFB会诱导ThI7细胞 预防Th17 介导的肠道炎症。IgA是肠道内最丰富的抗体亚型。通过上皮细胞上的多 聚免疫球蛋白受体(PlgR)运输，然后以分泌型IgA (SIgA)的形式释放到肠 腔内。在稳定状态下，SIgA对于肠道菌群的动态平衡至关重要。肠道菌群超过40万亿个微生物，表达约700,000个基因，产生多 种生物活性代谢物。这些微生物代谢产物通过调节免疫系统和代谢直接影 响宿主健康。将肠道菌群视为人体的器官之一，产生营养物质和生理活性 物质维持宿主健康。热量蛋白质缺乏型营养不良就伴随着肠道菌群失调, 与多种疾病的发病机理有关，包括IBDx过敏性疾病、癌性恶液质、宏量 营养素代谢紊乱等。肠道免疫功能障碍可能通过诱导营养不良而潜在地促 进系统性疾病，阐明肠道生态系统的机制并分析因肠道生态系统倾斜引起 的生物学反应可能会阐明系统性疾病的发病机理。肠道菌群与肠道生态系 统中宿主细胞之间存在复杂的相互作用。仍然存在未解决的问题，涉及尚 未鉴定的生物活性微生物代谢产物和肠道微生物之间的相互作用，包括细 菌，真菌，病毒等，也包括宏基因组学。