2024射频消融治疗结直肠癌肝转移的研究进展.docx

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1、2024射频消融治疗结直肠癌肝转移的研究进展摘要结直肠癌肝转移(CRLM)是结直肠癌治疗中的难点问题，也是结直肠癌患 者最主要的死亡原因。近年来，射频消融(RFA)作为肝肿瘤局部治疗的手 段之一，被探索性地应用于CRLM的综合治疗中，显示出微创、安全、有 效、可重复治疗等优势。本文将综述RFA及其联合其他治疗手段治疗不同 分期CRLM的研究进展，期望为CRLM综合治疗提供更多的思路。结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。2018年全球结直肠癌新发病例 约180万，死亡病例超过86万,结颤癌在我国的发病率和死亡率分别 居恶性肿瘤的第四位和第五位。结直肠癌肝转移(colorectal liver m

2、etastases, CRLM)则是结直肠癌治疗的难点问题及主要死亡原因。50% 以上的结直肠癌会发生肝车身多未经治疗的CRLM患者,中位总生存期(OS) 仅有4.5 12.0个月。手术切除是治疗CRLM最有效的手段。然而，初诊 时仅10%15%的肝内转移灶可以获得根治性切除,且手术切除后出现肝 内复发、再发时治疗难度将会更大。上世纪80年代以来，射频消融(radiofrequency ablation, RFA)广泛地应 用于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)局部治疗，凭借其创伤小、 易耐受、疗效确定、安全性高、可重复治疗等优势，已经成为早期HCC 的三大

3、治愈性手段之一。RFA在HCC综合治疗中的成功应用，使得临床 医师迫切地想探索其在CRLM治疗中的地位。然而，CRLM综合治疗更为 复杂，RFA治疗CRLM的相关研究充满争议且进展缓慢。尽管如此，RFA 治疗及其联合其他手段治疗不同分期CRLM的研究也取得了诸多令人鼓 舞的结果。本文将综述RFA在治疗不同分期CRLM中的研究进展，期望 为CRLM综合治疗提供更多的思路。一、RFA治疗初始可切除性CRLM多项研究表明,RFA治疗直径较小的初始可切除性CRLM ,其疗效与手术 切除相当。而且，RFA具有创伤小、耐受性好、可以重复治疗等优势。Li 等回顾性分析了 RFA或手术治疗的20例尾状叶CRL

4、M患者资料。结果显 示，两组间总的并发症发生率、复发率、无进展生存期 (progression-free-survival, PFS)和OS均无统计学差异；分层分析显示, 对于直径3 cm的CRLM ,手术组的PFS和OS均优于RFA组。可见与 手术切除相比，RFA治疗尾状叶CRLM有微创、安全、有效等优势;但是， 对于直径3 cm的CRLM ,仍应首选手术切除。然而，另外一些研究则显示相反的结果。有学者对RFA和手术治疗CRLM 的疗效进行了荟萃分析，该项分析共纳入20篇文献，包括1 060例RFA 治疗和1 817例手术治疗的CRLM患者。结果显示，RFA组的并发症发 生率和平均住院时间明

5、显低于手术组，但是肝内复发率高于手术组，OS 和无复发生存期(DFS)低于手术组。作者分析原因如下：(1)CRLM位于大血管附近者,消融时热沉降效应明显, 容易发生不完全消融；(2)目前技术条件下，消融针的最大消融区域为5 cm , 3 cm的肿瘤通常需要采取重叠消融策略，增大了局部残留风险； (3)CRLM肝内多发转移率很高，经皮RFA治疗不能像开腹手术那样对肝 脏进行完整评估，可能会漏掉影像学未发现的转移灶，使得治疗后复发 率更高；(4)在选择治疗方式时，多数医师将RFA作为备选方案，使回顾 性研究中研究样本出现选择性偏倚。由此可见，RFA治疗初始可切除性CRLM仍存在争议，亟待相关的随机

6、对 照研究(RCT)证实。目前，两项关于比较手术切除和RFA治疗CRLM效果 的RCT研究正在进行中。PUijk等注册一项HI期RCT研究(NCTO3088150) 拟对比手术和RFA治疗初始可切除CRLM的效果。该研究CRLM的纳入标准：(1)至少有一个3 cm的CRLM适合手术切除 或RFA治疗；(2)CRLM转移灶的数量不超过10个；(3)若存在其他初始 不可切除的CRLM ,则应保证该CRLM3 cm且可被消融；(4)若存在其 他不可消融的CRLM ,则应保证该CRLM灶可被切除；(5)手术切除CRLM 时,必须保证RO切除且有足够的肝脏储备。Gurusamy等注册的一项RCT研究(I

7、SReTN52040363)贝欲证实RFA和 手术治疗高危、初始可切除CRLM患者的疗效。该研究拟招募330例符 合以下条件的高手术风险患者：CRLM5个，且直径3 cm ;年龄75 岁；存在较为严重的合并症(如心肌梗死病史等)；CRLM肿瘤负荷导致预 后不良或手术风险过高。该纳入标准可以有效地比较RFA与肝切除术在高 危、初始可切除CRLM患者中的疗效及成本效益，为合理选择治疗方案提 供更明确的治疗思路。二、RFA治疗初始不可切除性CRLM由于CRLM体积较大，肝内广泛转移，存在不可切除的肝外疾病等原因, 多数CRLM患者在首次确诊时，即为初始不可切除。RFA联合全身化疗、 免疫治疗、手术治

8、疗等方案，可明显提升初始不可切除性CRLM的疗效。1 . RFA联合全身化疗治疗初始不可切除性CRLM :Stang等回顾性分析了全身化疗联合RFA治疗113例无肝外疾病的初始 不可切除性CRLM患者。病例纳入标准 癌灶5个 且肿瘤最大径5 cm , 无肝外转移的初始不可切除性CRLMo其中初始不可切除性被定义为技术 上不能实现保留30%肝实质的RO切除。所有患者均接受FOLFFOX或 FOLFIRI方案化疗。接受1 5个坪均3个)疗程后,行RFA治疗。113 例患者中，63例(56%)对化疗的应答较好，50例(44%)对化疗应答较差或 无应答。105例(92.8%)发生复发,中位OS为16个

9、月(95%CI : 12.9 20.1),五年生存率为4.7%(95%CI : 1.39.9)肿瘤最大径3 Cm患者 的五年生存率和无复发生存率明显高于肿瘤最大径3 cm的患者(22%和 10%比3%和0 , P0.01)；对全身化疗应答较好患者的五年生存率和无复 发生存率明显高于对全身化疗应答较差的患者（29%和12%比。和O , P0.01）o多因素分析显示，CRLM直径3 cm、RFA治疗前接受2个疗 程以上的化疗以及对化疗应答不佳等是复发的独立危险因素，其中对化疗 是否产生有效应答是肿瘤复发最重要的影响因素。该研究的结果表明，初 始不可切除CRLM患者的预后较差；但是，对于癌灶较小且对

10、化疗应答良 好的CRLM ,全身化疗联合RFA治疗仍可使患者获得生存受益。Ruers等开展的一项关于比较单纯全身化疗和RFA联合全身化疗治疗初始 不可切除性CRLM的II期RCT （EORTC 40004）研究目前已得出结果。该 研究共纳入119例初始不可切除性CRLM患者，随机分为全身化疗组（n 二59）和联合治疗组（全身化疗后进行RFA治疗或RFA+切除治疗,n = 60）o 病例纳入标准：癌灶数目10 ,肿瘤最大径4 cm , CRLM累积50%的 肝组织。所有患者均采用以FOLFFOx为基础的方案进行最长周期可达6 个月的全身化疗。中位随访时间为9.7年的随访过程中，全身化疗组中有 5

11、3例（89.8%）患者死亡 联合治疗组有39例（65.0%）死亡。联合治疗组3、 5、8年的总体生存率明显高于全身化疗组（56.9%、43.1%和35.9%比 55.2%s 30.3%和8.9% , P = 0.01）,联合治疗组3、5、8年的无进展生 存率亦明显高于全身化疗组（27.7%、24.2%和22.3%比11.9%、5.9%和 2.0% , P=0.005）o联合治疗组的中位OS和中位PFS均明显高于全身化 疗组（45.6、16.8 个月比 40.5、9.9 个月，P = 0.01、P = 0.005）。该研究 结果证明,RFA局部治疗联合全身治疗的方式可以显著改善初始不可切除 性C

12、RLM患者的预后，显著提升总体生存率和无进展生存率。接受RFA 联合全身化疗的患者，癌灶获得完全消融后，仍应继续接受全身化疗(总化 疗时间一般不超过6个月),以最大程度预防复发。2 . RFA联合免疫疗法治疗初始不可切除性CRLM :RFA通过内生热效应破坏肿瘤细胞、毁损肿瘤组织，与此同时，还可诱导 肿瘤抗原的暴露、释放或变性，激活机体自然杀伤细胞功能，或产生肿瘤 特异性T细胞反应，进而增强机体的抗肿瘤免疫功能。但是，RFA诱导的 免疫反应较弱,不足以抑制残留癌复发。RFA联合肿瘤免疫治疗则可以协 同作用，为治疗初始不可切除性CRLM提供新的思路。Shi等发现RFA诱导的抗肿瘤免疫反应受到程序

13、性死亡配体1 (programmed cell death ligand 1 , PD-L1)-抗程序性死亡受体 1 (programmed cell death protein 1 , PD-I)轴的抑制，RFA 联合 PD-L1/PD-1阻断剂治疗CRLM可明显提升RFA的抗肿瘤免疫功能。首 先，他们分析了 78例同时性CRLM患者的标本，依据切除原发结肠癌前 是否行针对CRLM的RFA治疗分为RFA组(n = 38)和非RFA组(n = 40)o 结果发现RFA组的结肠癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞数量和PD-L1的表达 明显升高。随后，他们又注射结肠癌细胞系CT26于小鼠双侧背部皮下， 构建

14、结肠癌皮下转移模型。RFA治疗一侧肿瘤，对侧肿瘤的生长受到短暂 的抑制，69 d后对侧肿瘤继续进展。RFA后第3天，对侧肿瘤组织中调 节性T细胞(Treg)百分比开始降低，CD8+T细胞与Treg的比率增加，免 疫平衡向抗肿瘤免疫倾斜；RFA后第8天，对侧肿瘤组织中Treg的百分 比即回升，CD8+T细胞与Treg的比率显著降低(P0.001);同时发现， RFA后第3天，对侧肿瘤组织中PD-L1的表达明显上调，RFA后第8天 PD-1的mRNA水平比第3天增加了 3倍。最后，研究者应用RFA联合 抗PD-1治疗结肠癌皮下转移模型，发现对侧肿瘤中出现持续的CD8+T 细胞介导免疫反应,CD8+

15、T细胞与Treg的比率升高进而抑制肿瘤生长。迄今为止,RFA联合免疫治疗初始不可切除性CRLM的研究仅限于临床前 研究。随着人们对肿瘤免疫以及免疫治疗的深入研究，RFA联合免疫治疗 方案必将有更宽广的应用前景。3 . RFA辅助手术切除治疗初始不可切除性CRLM :(I)CRLM同时累及左右半肝时，切除一侧较大的转移灶，消融另一侧较小 或位置较深的CRLM ,以便保留更多的肝实质；(2)手术切除CRLM转移 灶后，RFA消融切缘确保安全边界。RFA辅助肝切除术方案扩大了手术治 疗的适应证,使得部分初始不可切除的CLRM获得与初始可切除的CLRM 相当的疗效。Imai等筛选出31例RFA辅助肝切

16、除术治疗和93例行肝切除术治疗的CRLM患者进行匹配分析。手术治疗的目的是RO切除所有可发现的癌灶， 如果单纯肝切除术无法实现RO切除,则联合RFA实现癌灶完全消融。RFA 辅助治疗适用于对侧肝转移瘤3个，剩余肝脏内肿瘤最大径3 cm ,或 位置深在的癌灶。生存分析显示，联合治疗组与肝切除术组相比，患者的 总生存率(57%比61 % ,P = 0.649)和无复发生存率(19%比17% ,P = 0.865) 差异均无统计学意义。虽然联合治疗中的局部复发(消融部位或切缘表面) 更常见(29%比12% , P = 0.032),但两组之间的肝内无复发生存率差异无 统计学意义(35%比33% , P = O.705)。三、RFA辅助ALPPS治疗CRLM联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged