2024内分泌疾病与非酒精性脂肪性肝病.docx

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1、2024内分泌疾病与非酒精性脂肪性肝病摘要：非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease z NAFLD ) 是常见的慢性肝脏疾病之一，既往报道其主要与代谢综合征组分(如血脂 异常、肥胖及2型糖尿病)导致的胰岛素抵抗有关。近年来，越来越多的 研究发现多种内分泌疾病可能也与NAFLD相关,包括甲状腺功能减退症、 多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome , PCOS 生长激素缺 乏症(growth hormone deficiency , GHD )以及性腺功能减退症等。 这些引起内分泌功能障碍的疾病不仅能够导致NAFLD疾病

2、的发生发展， 也与NAFLD疾病的严重程度密切相关。文章通过概述不同内分泌疾病中 NAFLD的流行病学及病理生理学的相关证据，提醒读者进一步认识和关 注临床实践中可能遇到的内分泌疾病相关NAFLDo关键词：内分泌疾病；非酒精性脂肪肝病；甲状腺功能减退症；多囊卵巢 综合征；性腺功能减退症；生长激素缺乏症非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease , NAFLD )目前 已成为全球范围内最常见的慢性肝脏疾病，其患病率高达25.24% ,预计 到2030年，我国NAFLD的患病人数将超过3亿1。NAFLD作为一类 进行性临床-组织病理学疾病,其组织学表现包括

3、单纯性脂肪肝、非酒精性 脂肪性肝炎(nonalcoholic Steatohepatitis , NASH )以及脂肪性肝硬化 1o当单纯性脂肪肝进展为NASH后，不仅会发展为肝硬化、原发性肝 癌等终末期肝病，增加肝移植需求，还与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus , T2DM 心血管疾病、新型冠状病毒感染以及全因死亡等密切 相关2-3。尽管NAFLD的患病率持续上升，且其发病机制复杂多样，然 而截至目前饮食、运动及生活方式干预仍然是推荐的首选治疗方式，尚未 有美国食品药品监督管理局批准的针对NAFLD的有效治疗药物4。因此, 阐明NAFLD的发病机制并找寻疾病的有效

4、治疗方式是近年来的科学研究 热点。代谢综合征(metabolic syndrome , MS )是指人体的蛋白质、脂肪、碳 水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是导致心脑血管疾病的重要危 险因素。MS包括一系列复杂的代谢紊乱症候群,如肥胖(尤其是腹型肥 胖胰岛素抵抗增加导致的糖耐量受损或T2DM、高甘油三酯或低高密 度脂蛋白胆固醇血症为主要特征的血脂紊乱和高血压等，而NAFLD则被 认为是MS的肝脏表现5。NAFLD不仅能在MS不同症状体征发生的各 个阶段出现，还可以继发于许多其他原因，包括长期服用导致脂肪生成的 药物、病毒感染、肠外营养、遗传性疾病或某些手术治疗等6。近年来，越来越多的研究

5、发现能够引起循环中性腺激素、甲状腺激素以及 生长激素(growth hormone , GH )水平紊乱的内分泌疾病不仅可能导 致MS的发生，同时也是NAFLD疾病发生发展的独立危险因素。这些疾 病包括原发性甲状腺功能减退症、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome , PCOS)、性腺功能减退症和生长激素缺乏症(growth hormone deficiency , GHD)等7。但是,鉴于这些激素在NAFLD发 病机制中的作用尚不明确，故NAFLD与这些激素异常相关疾病之间的关 系仍有待阐明。既往已有多篇综述归纳和报道了肥胖、T2DM、MS、脂肪或胰腺组织及

6、其相关激素与NAFLD的关系8。因此，本文将简要总结和梳理文献中有 关原发性甲状腺功能减退症、PCOS、性腺功能减退症和GHD患者中 NAFLD的流行病学特征和病理生理机制等的相关报道。1、甲状腺功能减退症与NAFLD甲状腺在各种代谢过程的调节中起着关键作用。在正常人群中，甲状腺通 过分泌甲状腺激氯thyroxine ,T4师三碘甲腺原氨酸triiodothyronine , T3 )作用于甲状腺素的环叩受体，不仅在发育中的细胞分化过程中发挥着 关键作用，且能维持正常人群的产热功能和代谢稳态9。研究发现甲状腺 激素水平紊乱特别是甲状腺功能减退症与NAFLD有关10。相较于亚临 床甲状腺功能减退

7、定义为促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone , TSH )升高，游离T4 ( FT4 )正常,临床甲状腺功能减退(TSH升高， FT4降低)与NAFLD的相关性更为显著，主要原因可能源自FT4降低与 TSH升高的协同作用11。流行病学方面，曾有研究报道美国总人口中甲状腺功能减退症的患病率约 为3.7% ,而NAFLD患者中贝隋高达15.2%36.3%的比例罹患甲状腺功 能减退症12。反而言之，甲状腺功能减退症患者中NAFLD的发生率较 甲状腺功能正常者明显升高(21 %比9.5% ),这种现象存在于各个年龄亚 组，且无论其是否伴有肥胖、高脂血症或糖尿病13。最近

8、发表的一项纳 入15项研究44140例的大型荟萃分析显示，与甲状腺功能正常的受试者 相比，甲状腺功能减退症不仅与NAFLD的发生发展有关，而且与NAFLD 的严重程度也显著相关14。迄今为止，对于甲状腺功能减退症患者中NAFLD发生发展的具体分子机 制仍未完全阐明，潜在机制包括甲状腺功能异常通过代谢综合征、血脂异 常、胰岛素抵抗、氧化应激对肝脏的间接作用,以及高TSH对肝细胞的直 接作用口5。具体来说，亚临床和临床甲状腺功能减退患者经常伴随有代 谢综合征的临床特征，包括超重或肥胖、空腹血糖受损以及动脉粥样硬化 相关性血脂异常等，这些情况，特别是糖脂代谢受损和能量代谢紊乱均与 NAFLD的发生发

9、展密切相关9;超重或肥胖还可能通过影响自身糖脂代 谢和能量代谢稳态来减弱甲状腺激素对于肝脏的作用6,9。此外，甲状腺功能减退还能导致高甘油三酯血症、血浆低密度脂蛋白(Iow density lipoprotein ,LDL )-胆固醇和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein ,VLDL )-胆固醇水平升高、血浆高密度脂蛋白(high density lipoprotein ,HDL )-胆固醇水平降低和载脂蛋白(apolipoprotein ,apo ) B脂蛋白水平升高，而这些均与动脉粥样硬化性血脂异常有关，并进一步 加剧NAFLD相关的血脂代谢紊乱16。胰

10、岛素抵抗被证实不仅能够导致 NAFLD相关的脂质代谢紊乱加重，也与甲状腺功能减退有关16。甲状腺 功能减退时某些脂肪细胞因子如瘦素、内脏脂肪素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor a l TNF-)和白细胞介素6以及氧化应激水平 显著升高，并可能同时伴有胰岛素抵抗，这些均与NAFLD的发生发展有 关5。血清TSH水平升高也可以通过促进肝脏脂质从头合成直接导致NAFLD的 发生发展15。TSH通过与TSH特异性受体结合发挥其生物学作用，研究 发现除了甲状腺滤泡细胞膜上之外，在包括肝细胞在内的多种甲状腺外组 织和细胞中也存在TSH受体表达16 JSH升高导致肝脏脂质生成增加的

11、 分子机制可能是：TSH与其肝细胞上的特异性受体结合，通过环磷酸腺苗 (cyclic adenosine monophosphate , cAMP ) /蛋白激酶 A ( protein kinase A , PKA ) /过氧化物酶体增殖物活化受体 ( peroxisome proliferator-activated receptor , PPARa)通路激活肝脏固醇调节元 件结合转录因子 1 ( sterol regulatory element-binding transcription factor 1 ,SREBP-Ic ),导致 AMP活化蛋白激酶(AMP-activated p

12、rotein kinase , AMPK )降低，进而增加肝脏脂质生成的相关基因表达，最终导 致NAFLD的发生发展14-16。2、PCOS 与 NAFLDPCOS是一种在排除其他内分泌激素分泌紊乱后,以雄激素分泌过多、多 囊卵巢和月经失调为特征的生殖系统疾病17。PCOS作为无排卵性不孕 症的最常见原因，影响着全球范围内5%18%的育龄妇女17。除此对生 殖健康的影响之外，PCOS可导致患者NAFLD、T2DMs高血压、凝血功 能障碍和胰岛素抵抗等疾病的长期患病风险明显增加，心血管疾病发病率 和死亡率也显著升高18。流行病学研究表明，与年龄和体质指数（body mass index , BM

13、I）匹配 的对照女性人群（20%30% ）相比，无论是否存在肥胖或MS的其他表 现，PCOS患者（35%70% ）的NAFLD患病率显著增力口19o病例对照 研究中也发现PCOS在肝脏活检确诊的NAFLD女性患者中非常常见，其 患病率为50%70% ,远高于对照组女性，目PCOS合并NAFLD者肝脏 组织学改变更为严重（多表现为NASH、肝纤维化晚期或肝硬化）200 最近一项纳入17项观察性研究（2734例PCOS女性对比2561例年龄和 BMI匹配的健康女性）的荟萃分析显示，年轻PCOS女性中NAFLD患病 率是对照组的2倍21。已有研究提示PCOS患者中NAFLD的患病风险增加与多重因素有

14、关，遗 传因素和后天获得性因素均涉及其中，包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、慢性 炎症以及高雄激素血症等190胰岛素可通过促进卵巢雄激素的产生并减 少肝脏性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin , SHBG ）导 致血液循环中雄激素水平升高22。胰岛素亦可作用于卵巢卵泡细胞上的 胰岛素受体，激活调控P450c17的活性；特异性降低正常人卵泡膜细胞 中磷酸肌肽 3-激酶(phosphocarnosine 3-kinase , PI3K )蛋白表达， 可以有效抑制由胰岛素和黄体生成素(IUteiniZing hormone , LH )共同 激活调控的P450c17活性

15、23。此外，胰岛素还被证明能够通过有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases , MAPK )蛋白家族如 MAP 激酶 活化蛋白激酶 3( MAP kinases activate protein kinases 3 zMKK3p38 ) 和MAP激酶活化蛋白激酶4/c-Jun N-末端激酶(MKK4c-Jun Nterminal kinase , JNK)参与 P450c17 蛋白激活24。除了胰岛素之 外，PCOS中过量的雄激素可能导致脂肪组织功能障碍，对脂质代谢、胰 岛素敏感性和脂肪组织扩张均产生不利影响。高雄激素水平抑制低密度脂 蛋白受

16、体(low density lipoprotein receptor, LDLR )的基因转录，从 而导致VLDL和LDL的半衰期延长，进而促进肝脏内脂质沉积25。另外，体外原代人肝细胞研究也发现睾酿增加了女性供体人肝细胞的成脂 基因表达和新生脂肪生成，佐证了雄激素对女性肝脏脂质代谢存在直接的 不利影响26。雄激素带来的“脂毒性也是PCOS女性肝损伤的重要机制。3、性腺功能减退症与NAFLD性腺功能减退症是指各种原因导致男性或女性生殖能力下降的先天性或 后天性疾病27。性腺功能减退症可分为原发性和继发性两种，其中原发 性或高促性腺激素性性腺功能减退（外周型或性腺型）是指由于性腺对促 性腺激素的反应不足,从而导致性激素水平降低和促性腺激素水平升高如 LH 和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormon