2024从ESMO指南更新分析胰腺癌诊疗进展与发展趋势.docx

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1、2024从ESMO指南更新分析胰腺癌诊疗进展与发展趋势摘要胰腺癌的预后整体欠佳、发病率逐年递增，是世界范围内人群健康的一大 威胁。2023年9月欧洲肿瘤内科学会（ESMO ）指南委员会对胰腺癌诊 疗指南进行了更新，汇总了近十年胰腺癌诊疗领域所取得的一系列进展， 形成了新的循证学意见，对国内外胰腺癌的诊疗实践具有很强的指导价值。 从该指南看，胰腺癌研究领域的进展主要集中在精准医学、诱导和转化治 疗、老年胰腺癌以及诊疗流程的规范化4个方面。精准医学包括精准诊断 和精准治疗两个方面。精准诊断主要涉及胰腺癌的组学分子分型和基因标 记，这些分型和标记有助于预测胰腺癌的生物学行为、治疗反应和预后。 精准治

2、疗主要涉及针对特定分子标记的靶向治疗药物，这些药物已经在临 床试验中显示了一定的效果，但仍需进一步探索其与化疗、放疗或免疫治 疗的最佳组合方案。诱导和转化治疗主要适用于交界可切除胰腺癌（BRPC） 和局部晚期胰腺癌（LAPC）病人。诱导治疗的目的是提高手术的切除率 和质量，转化治疗的目的是将不可切除的肿瘤转化为可切除肿瘤。推荐 BRPC病人优先进行folfirinox或gn方案的诱导治疗，而lapc病 人优先进行FOLFlRINoX或GN方案的转化治疗。诱导和转化治疗的疗程 和手术时机的选择应根据病人的个体情况和肿瘤的生物学特性而定，而不 仅仅是技术和局部解剖特征。老年胰腺癌病人的诊治面临着独

3、特的困境和 挑战，其治疗策略应基于全面的术前评估，而不应仅以年龄作为手术或化 疗的禁忌。诊疗流程的规范化是提高胰腺癌病人预后的关键因素。胰腺癌病人的治疗策略应由专门的胰腺肿瘤多学科综合治疗协作组（MDT）共同 制定，胰腺癌的可切除性评估应由MDT综合影像资料、CA19-9水平、 体力状况评分等因素后做出，胰腺癌的影像学报告应采用结构化的模板， 以提高报告的准确性和一致性。2023年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会对胰腺癌诊疗指 南进行了更新,并在线发表于肿瘤学年鉴（Annals of Oncology J1 0 这是时隔8年ESMO再次更新胰腺癌指南，新版指南相较于前版显著扩 充了

4、篇幅，内容更加丰富，体现了近年来胰腺癌诊治领域取得的进步，也 提示了未来的发展趋势。笔者分析总结了本次ESMo指南更新的重点内容, 并结合相关最新临床研究进展以及笔者的观点对其进行解读，以供国内同 道借鉴和参考。1 从个体化到精准个体化医学（personalized medicine ）的概念在上世纪90年代被首次引 入，并随着人类基因组计划的提出和完成被医学界和公众广泛接受，在上 一版的ESMO胰腺癌指南中2 ,个体化医学被作为一个单独的章节放 在指南的末尾。最近10年，尤其是在美国前总统奥巴马提出“精准医学 （precision medicine计划之后 精准医学逐步成为医学研究新的热点，

5、并被新版ESMO胰腺癌指南所采纳，两者虽然名称不同，但内涵相近，均 彰显了同病异治、因人而异、因病程而异的个体化治疗追求。当前的精准 医学是依据瘤种、个体的基因测序、多组学研究以及环境信息来预防和治 疗肿瘤的循证医学模式3o两版ESMO指南的重点强调，体现了精准 是胰腺癌治疗领域最重要的进展和发展趋势之一。精准医学在新版指南中 不仅仍被列作单独章节，且精准的原则在指南的各个方面均有所体现，从 临床实践的角度考虑，笔者将其简要归纳为诊断和治疗两个方面。1.1 精准诊断1.1.1 组学分子分型随着高通量基因组学、转录组学等技术的应用,对胰腺癌的分子分型从依据少数关键分子(TP53 , SMAD4

6、, CDKN2A , ARIDIA等)区分，扩展到通过无监督聚类分析来进行更加广谱的组学分 型。在基因组学层面，根据染色体的结构变化模式可将胰腺癌分为4类： 稳定型(stable ),局部重排型(locally rearranged ),分散型(scattered ) 和不稳定型(unstable 其中不稳定型胰腺癌具有较高的DNA变异率和 更为明显的DNA损伤修复(DDR )缺陷，对粕类药物或多聚ADP核糖 聚合酶(PARP )抑制剂可能更为敏感4 o在转录组学层面，已有多个 研究小组提出不同的分型方案，其中最具有一致性的分类方式为：鳞状(squamous )或基底细胞样(basal-lik

7、e )型，经典型(classical 前 者的预后更差，分级更高、分期更晚、化疗相对不敏感，往往伴随着染色 质修饰(甲基化、乙酰化等)基因(MLL2s MLL3s KDM6A等)的突变5;而经典型的预后更好，呈现更强的KRAS依赖和内胚层系特征 (GATA6表达等)6 0总体而言，胰腺癌的分子分型仍处于起步阶段， 其临床意义尚待进一步探索，只有在不断改进的分型的基础上进行大量的 临床实践，才能积累足够的数据，最终实现胰腺癌的同病异治、乃至同一分子分型的异病同治的精准治疗。1.1.2 基因标记一一KRAS虽然KRAS基因突变是胰腺癌重要的驱动基因，但KRAS野生型胰腺癌仍占总体胰腺癌的10%左右

8、，其具有独特 的分子特征、免疫微环境和更好的预后7 ,愈来愈受到学界的重视，并 被新版ESMO指南列为胰腺癌的基因标志（genomic biomarker ）o近期 研究结果发现，KRAS野生型胰腺癌中，43.8%由替代的丝裂原活化蛋白 激酶（MAPK ）通路变异驱动（包括BRAF基因突变、RTK融合等），这 些变异可能被现有的RAF或MEK抑制剂等靶向抑制，29.3%由MAPK通 路以外的致癌基因（包括GNASs MYCs PIK3CAs CTNNB1等）驱动8 o 今年8月NOTABLE研究结果正式发表，发现表皮生长因子受体（EGFR ） 单抗尼妥珠+吉西他滨可显著延长局部晚期或转移性KR

9、AS野生型胰腺癌 病人的受限平均生存时间（RMSTI 18.05个月vs.11.14个月P =0.036 ）9 o鉴于在结直肠癌中RAS或RAF突变的肿瘤对EGFR靶向治疗的效 果不佳,合理推测在非MAPK通路变异驱动的KRAS野生型胰腺癌中 EGFR可能起到重要的生存信号作用，因此，这部分肿瘤可能对EGFR靶 向治疗更为敏感。并且随着靶向KRAS G12C10I KRAS G12D11 以及泛KRAS小分子抑制剂12的开发与逐步向临床转化，KRAS检测 对胰腺癌治疗方案的选择将具有越来越强的指导作用，未来应作为所有胰 腺癌病人诊治的标准流程之一。1.2 精准治疗在上一版的ESMO指南中，胰腺

10、癌尚无可被推荐的 靶向治疗药物；在新版ESMO胰腺癌指南中已有3种针对性的药物可供 选择，虽然它们适合的病人比例仍然很低，但也说明了精准是未来彻底战 胜胰腺癌的发展方向。对于包含胚系BRCA基因突变的病人（占5% 7% ）, 推荐给予基于钳类药物的化疗方案，并对于化疗缓解或疾病稳定的病人， 可给予PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗13 O对于微卫星高度不稳定/错 配修复缺陷（MSI-H/dMMR ）的胰腺癌病人（约占0.8% ）, ESMO指南 推荐帕博利珠单抗可作为二线或后线治疗方案使用14 ,不作为一线推 荐主要是受限于欧洲药品管理局（EMA ）尚未批准帕博利珠单抗的不限癌 种适应证。对于包含

11、NTRK基因融合的胰腺癌病人（见于KRAS野生型胰 腺癌，总占比1%）,推荐拉罗替尼15或恩曲替尼16作为一线治 疗，现在这两种备受瞩目的广谱抗癌药在我国均已上市。目前这3种药物的适用证均为晚期胰腺癌，未来将逐步向辅助及 新辅助治疗阶段拓展，同时这些药物与不同化疗方案、化疗周期的组合效 果，均有待进一步探索。在肿瘤免疫治疗的新时代，如何将免疫冷肿瘤 的胰腺癌变热，使得免疫检查点抑制剂不再局限于少数特定人群，是当 下基础与转化研究的热点而新型靶向药物如上文提到的KRAS抑制剂） 对肿瘤微环境的改造作用17,有望为新型靶免联合疗法的应用提供理 论支撑。2 从新辅助治疗到诱导和转化治疗 在上一版ES

12、MO指南的时代，对胰腺癌新辅助治疗的探索方兴未艾，初步 的小规模回顾性研究结果提示了新辅助治疗可能对交界可切除胰腺癌 （BRPC）病人带来生存获益，但尚无确定性证据。而近10年随着若干前 瞻性随机对照临床研究结果的发表，已经初步证实了新辅助治疗对于交界 可切除/局部晚期胰腺癌（LAPC）的重要价值，并被ESMO指南所推荐。 此外ESMO指南也首次在名称上对胰腺癌新辅助治疗中若干易混淆的概 念进行了定义，与结直肠癌、肝癌等达成一致，即：对可切除胰腺癌病人 的术前治疗称为新辅助治疗；对BRPC/LAPC病人的治疗称为诱导治疗或 转化治疗。这些与术后辅助治疗一起，共同组成了胰腺癌的综合治疗，是 近年

13、来胰腺癌病人预后得以提高的关键因素口 8 O2.1 交界可切除胰腺癌与可切除胰腺癌除了若干小型研究提供支持以外,In期临床研究Preopanc-I的结果真正确立了在brpc中诱导 治疗的地位。研究共入组了 246例可切除与BRPC病人,最终结果显示诱 导治疗（吉西他滨化疗联合放疗羯的RO切除冢71% vs. 40% ,P 0.001 ） 和中位生存期（15.7个月vs. 14.3个月，P=0.025 ）显著高于直接手术 组，5年生存率的差异则更为巨大（20.5% vs. 6.5% ）190虽然该研究 采用的吉西他滨单药化疗已不再是临床上的标准方案，但仍为交界可切除 胰腺癌的治疗策略确定了方向。

14、ESPAC5研究中共入组了 90例BRPC病 人,将其随机分为直接手术组、gc（吉西他滨+卡培他滨）组、folfirinox（5-氟尿Il密咤/亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利钳）组、卡培他滨放化疗组， 后3组经过短程（8周）诱导治疗后评估手术可切除性。在RO切除率上， 直接手术组（14%）与诱导治疗的3组（总体为23% ）差异无统计学意 义（P=0.49 ）,而1年生存率上，直接手术组仅为39% ,显著低于GC组（78% X FOLFIRINOX 缜 84% 而放化疗纨 60% I P=0.0028 ） ,ESPAC5 研究证实了短程诱导化疗（Fc）LFIRINc）X或GC方案）相较于直接手术更

15、具生存优势。参考晚期胰腺癌的研究结果以及ESPAC5研究的结果20 , ESmo指南推荐BRPC病人优先进行folfirinox方案或gn（吉西他滨 +白蛋白结合型紫杉醇）方案诱导治疗，与NCCN指南推荐相一致，不过 最佳的诱导治疗方案尚待进一步临床试验的证实。关于诱导治疗的疗程或 者说手术时机选择的问题，大量研究发现影像学检测和RECIST评估标准 不能准确的预测肿瘤的可切除性或预后，但血清CA19-9水平的下降与可 切除性及预后显著相关21 ,有研究发现诱导治疗的持续时间长短（2 个月vs. 4个月）不影响病人生存（24.8个月vs. 31.3个月,P=0.22 ）22 o因此，笔者建议，

16、对于未参加临床研究的病人，可以根据其血清 CA19-9水平变化情况，在指南推荐方案的基础上个体化调整诱导化疗的 疗程及方案。在Preopanc-I研究的亚组分析中，新辅助治疗对于可切除胰 腺癌并未带来生存获益（中位生存期14.6个月VS. 15.6个月,P=0.83 ）, Ro切除率之间差异亦无统计学意义（66% vs. 59% , P =0.54 即使采 用新的联合化疗方案，新辅助治疗也未延长可切除胰腺癌病人的生存期， 新版ESMO指南亦推荐可切除胰腺癌病人应首选手术切除。在一项多中心 期临床试验中，研究者在术前分别给与可切除胰腺癌病人12周的改良 folfirinox或gn方案化疗,两组病人的中位生存期分别为23.2个月 与23.6个月23 ,与既往报道的数据比较，并未显著优于直接手术+辅 助治疗。在今年ASCO会议上北欧开展的N0RPACT-