2023年度NSCLC免疫治疗进展盘点.docx

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1、2023年度NSCLC免疫治疗进展盘点近年来，非小细胞肺癌(NSCLC )治疗模式取得革命性突破，以抗 PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗方案,贯穿NSCLC治疗的各个阶段。 2023年，免疫治疗井喷式”发展，新靶点、新机制及新治疗策略的研究如 雨后春笋般涌现，捷报频传，NSCLC患者正迎来更多生存希望。NSCLC免疫治疗年度盘点目前,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC )已经全面 进入以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors , ICIs )为代 表的新型免疫治疗时代。从后线到一线，由单药到联合，自晚期到

2、早期， ICIs在NSCLC领域成绩斐然，已成为治愈NSCLC的新希望。每年全球针 对NSCLC免疫治疗的探索性研究层出不穷，从优化免疫治疗模式、探索 新型治疗药物，到耐药机制解析、应对策略制定，再到罕见靶点突变、 mRNA肿瘤疫苗开发等，满足临床未满之需的探索从未止步。【内容提要】PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂夯实晚期NSCLC 一线治疗霸主地位； 口辅助及新辅助治疗领域免疫治疗进展；口耐药后及特殊人群免疫治疗探索研究；口新靶点、新方案探索研究。01、百花齐放，方兴未艾PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在近十年间发展迅猛，重塑了 NSCLC治 疗格局，成为晚期NSCLC 一线标准治疗

3、。2023年各大学会公布的数据再 次夯实其一线霸主地位。欧洲肺癌大会（ELCC ） KEYNOTE-042中国人群5年数据更新结果显示, 无论患者PD-L1表达水平如何帕博利珠单抗单药治疗均可使PD-L1 1 % 患者总生存（OS ）获益翻倍。EMPOWER-Lung-I&3研究更新的数据表明，无论单药还是联合化疗均 可为不适合同步放化疗的不可切除局晚期NSCLC患者带来生存获益。对于PD-L1 1%人群，KEYNOTE-189及KEYNOTE-407扩展队列数据 显示,帕博利珠单抗联合化疗可提升PD-L1 1%患者OSx客观缓解率 （ORR ）及无进展生存（PFS ）,进一步支持将帕博利珠单

4、抗联合化疗作为 PD-L1 1 %转移性NSCLC 一线标准疗法。CheckMate-227及CheckMate-9LA研究关于双免联合治疗的试水初 见成效。接受双免一线治疗PD-Ll 1 %的IV期/复发性NSeLC患者，6年OS率为22%o其中，15%患者CR/PR缓解程度80% , 6年OS率可达 59% , PD-L1 1 %患者同样表现出优于传统化疗的OS获益.CheckMate-9LA的4年OS随访数据表明，与化疗相比，双免联合化疗 为转移性NSCLC带来的生存获益独立于PD-L1表达水平及肿瘤组织学类 型，mOS期分别为11及15.8个月。02、开疆拓土，砥砺前行手术是早期NSC

5、LC最常见的治疗手段，5年总体生存率从92% （ IA1 期）到41 % （InA期）不等。为进一步降低术后复发及死亡风险，许多临 床试验试图通过增加辅助或新辅助治疗的方法改善早期NSCLC患者预后。 但传统化疗方案辅助/新辅助治疗NSCLC获益有限，5年生存率仅分别提 高5.4%和5%o ICIs在治疗晚期NSCLC中的出彩表现为早期NSCLC 治疗点亮了“航标灯，将免疫治疗防线前移能否使早期NSCLC患者从中 取得相似的生存获益，是目前“炙手可热”的研究方向。PART.01免疫新辅助治疗进展作为全球首个免疫新辅助In期临床研究，CheckMate-816以具有挑战性 的病理学完全缓解（pC

6、R）和无事件生存（EFS ）作为研究的主要终点，2023年ESMO大会探索性分析数据公布。结果显示，中位随访49.2个 月，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的mEFS期分别为20.9 及 54.8 个月（HR : 0.77 ; 95%CI : 0.51.15 ）, 3 年 EFS 率分别为 44%及56% , 3年C）S率分别为61 %及73%o此外,2023年AACR大会公布的CheckMate-816研究中国人群亚组数 据更加出彩，纳武利尤单抗联合化疗3年EFS率达近六成，与单纯化疗相 比，3年EFS率提高达24% ,疾病进展、复发或死亡风险下降达53%o 且不论疾病分期、肿瘤组织学

7、类型、PD-L1表达如何，各个关键亚组均可 观察到纳武利尤单抗联合化疗的EFS获益趋势。PART.02免疫辅助治疗进展新辅助治疗为尽早根除微转移病灶提供机会，辅助治疗则可延长疾病控制 的治疗时间，为术后患者提供更多恢复时间。2023年ESMO大会上Imp。Wer-OlO研究RNA测序数据的探索性分析 结果亮相，为肺癌免疫治疗的精准应用提供临床借鉴。研究通过对116个 与细胞类型和状态相关的基因标签及其他生物标志物进行检测分析，结果 显示，阿替利珠单抗对比最佳支持治疗（BCS ）的无病生存（DFS ）期风 险比（HRBRNA测序生物标志物可评估人欲BEP ）中为0.71（ 95%CI :0.54

8、-0.94 ),与意向性分析(ITT )人群中相似(0.81 z95%CI :0.66-0.99 )oTGF-介导的肿瘤相关成纤维细胞(CAF )是影响患者DFS获益的首要基 因特征。将RNA测序BEP根据TGF CAF表达水平分组，结果显示，BSC组中较 差的DFS与TGFB CAF高表达相关而阿替利珠单抗疗效不受TGFB CAF 表达水平影响。与BSC相比，阿替利珠单抗改善了 TGF CAF高表达患 者的DFSo但受限于样本量，TGF CAF的预测作用仍需进一步验证。PART.03新辅助+辅助免疫治疗进展KEYNOTE-091 s Impower-010 及 CheckMate-816 研

9、究分别奠定了 ICIs 在NSCLC辅助治疗和新辅助治疗中的地位。而能否将辅助与新辅助结合， 进一步刷新NSeLC患者生存数据，以KEYNOTE-671为代表的研究已初 步交出令人满意的答卷，再次证明新辅助免疫+辅助免疫治疗模式可为围 术期NSCLC患者带来EFS和OS双重获益。KEYNoTE-671作为当前唯一采用EFSOS双终点的夹心饼干式早期 NSCLC研究，中期分析数据于2023年ASCO大会惊艳亮相。在中位随 访25.2个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助 治疗将可切除的Il-InB期NSCLC患者疾病复发、进展或死亡风险降低42%(HR : 0.58 , 95%

10、CI : 0.46-0.72 ; P 0.00001 )o同年ESMO大会KEYNOTE-671研究OS数据公布，结果显示，与安慰 剂相比加博利珠单抗新辅助+辅助治疗显著改善可切除Il-InB期NSCLC 患者的O* 54.2个月 对 NR ;HR 072 95%Cl 0.56-0.93 p=0.00517 )z 36个月OS率分别64.0%及71.3%o在分析的大多数亚组中，OS获益总 体一致。此外，ESMO大会进一步更新了 EFS数据，帕博利珠单抗新辅助+辅助治 疗组及安慰剂组的mEFS分别为47.2个月及18.3个月(HR 059 z95%CI : 0.48-0.72 ), 36个月EF

11、S率分别为54.3%及35.4% ,且所有亚组均取得 了 EFS获益趋势。KEYNOTE-671为目前唯一取得OS及EFS双终点阳性 的“大满贯”研究，是改善可切除NSCLC患者生存期的里程碑式进展。CheckMate-77T紧随其后，尽管纳武利尤单抗+化疗/纳武利尤单抗组主 要研究终点mEFS尚未达到，但从ESMO大会公布的数据来看，与对照 组相比，围术期夹心饼”式应用纳武利尤单抗+化疗/纳武利尤单抗治疗可 显著降低术后复发风险达42% ,两组患者mEFS分别为18.4个月及未达 到，18个月EFS率分别为70%及50%o亚组分析提示不同分期、不同组 织学类型、不同PD-L1表达水平的患者，

12、接受纳武利尤单抗+化疗/纳武 利尤单抗均更有可能实现pCRo此外，探索性分析显示，与未达到 pCR/MPR患者相比，达到pCR/MPR者EFS获益更优。同样采用夹心式免疫治疗方案的AEGEAN研究，在2023美国癌症研究 协会（AACR ）大会上首次公布研究数据，结果显示，中位随访11 7个月， 度伐利尤单抗组及安慰剂组的PCR率分别为17.2%和4.3% ,pCR率差异 值达13.0% ;中位EFS期分别为未达到及25.9个月。目安全性研究显示， 度伐利尤单抗围术期免疫治疗安全可耐受，并未对手术产生延期或取消等 不利影响。此外z2023年ASCO大会公布了创新性采用了3 + 1 +13围术期

13、免疫治疗 新模式的Neotorch研究数据。结果显示，中位随访18.3个月，与单纯 化疗相比，特瑞普利单抗围术期治疗均显著延长研究者及BIRC评估的 mEFS ,疾病复发、疾病进展或死亡风险均降低60%o值得注意的是，在 PD-L1表达亚组分析中，PD-L1 1%49%与PD-Ll 50%人群获益相似 （HR均为0.31 ）,均可使疾病复发、疾病进展或死亡风险降低约70%o此外，组织学亚组分析显示，无论鳞癌还是非鳞癌，特瑞普利单抗联合化 疗均可取得显著EFS获益。2023年ELCC大会期LCMC3试验数据也崭露头角，在获得主要病理学 缓解（MPR）可评估人群中，接受与未接受阿替利珠单抗辅助治疗

14、患者的 3年DFS率83%及64% ,中位随访3.1年,3年OS率为89%及77% HR : 0.48 ; 95% CI : 0.19-1.21 ）o对工/口期和I期患者进行分层分析，结果 显示，I /口期和In期患者的3年DFS率分别为75%和70% , OS率分另（ 为82%和81 %o此外，未达到MPR人群，阿替利珠单抗辅助治疗也可取得生存获益，两组患者3年DFS率分别为80%及62% , 3年OS率分别为 87%和 75%o止矽卜，IMPoWer-O30、KEYNOTE-091及中国自主研发药物等多项临床试 验仍在进展中，期待未来更多研究数据的公布，为早期NSCLC的免疫治 疗提供有力

15、的循证医学支持，推进免疫治疗关口前移，福荫更多NSCLC 患者，给患者带来了全新的长生存希望。03、拨云见日，扩而充之PART.01基因突变阳性患者的免疫治疗探索约有73.9%的NSCLC患者伴驱动基因突变,而表皮生长因子受侬EGFR ) 是中国NSCLe患者中最常见的突变基因,EGFR-酪氨酸激酶抑制齐IJ(TKI) 是晚期携带EGFR突变NSCLC患者的标准疗法，但大部分患者TKI治疗 后可出现耐药，导致疾病进展。一线含钳双药化疗疗效有限，PFS仅46 个月，mOS期不足1年。如何延长TKI耐药后的生存时间，满足患者临 床需求，探索仍在进行。既往IMPOWer150研究亚组分析显示，阿替利

16、珠单抗+贝伐珠单抗+化疗 可改善EGFR-TKI耐药后NSCLC患者预后。为进一步解决患者基因组组 成及临床实践地域差异等问题，中国开展了 ImPoWer-151 In期研究。根 据2023年WCLC大会报道的数据来看，在ITT人群中，与BCP （贝伐珠 单抗+卡钳+紫杉醇或培美曲塞）相比，ABCP （阿替利珠单抗+贝伐珠单 抗+卡的+紫杉醇或培美曲塞疣显著INV-PFS获益:mPFS为7,1个月VS 9.5个月，P=OJ 838 ）o在EGFR/ALK阳性亚组中，两组PFS相似,四药 及三药联合治疗的mPFS期分别为8.5个月及8.3个月。此外，2023年ASCO大会更新的KEYNOTE-789研究结果显示，尽管分 析结果更支持帕博利珠单抗联合治疗方案可降低死亡风险（HR=O.84 ;95%C