2023围产期B族链球菌感染的研究进展.docx

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1、2023围产期B族链球菌感染的研究进展B族链球菌(group B StreptococcusjGBS)-种革兰阳性球菌,常定植 于人下生殖道及胃肠道,同时也可定植于婴幼儿上呼吸道 1-2o自20世纪70年代,GBS感染一直是美国新生儿发病及死亡的 首要原因。1996年美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and PreventionzCDC)联合其他专业机构,制定了“围产 期B族链球菌疾病预防指南”,于2002年进行了一次较大修改,并在2010 年11月更新了该指南。经过10多年的实践，新生儿GBS感染率下降了 约80%网。在我国,虽然围产期GBS感染

2、的研究还处于起步阶段,尚无系 统性的指导原则,但许多学者已认识到GBS对于围产期感染的重要性,有 研究报道GBS是导致新生儿 肺炎死亡的第一位致病菌4-5。现就近年 来国内、外对围产期GBS的研究综述如下。一、GBS定植及感染现状1.GBS的定植:10%30%孕妇的直肠、阴道存在GBS定植6-7,这也是新 生儿早发型GBS疾病的主要危险因素,由此引发美国每年1.8%。新生儿 感染(执行预防指南之前)。GBS定植在种族及少数民族间有明显的区别, 性生活活跃、多次妊娠和妊娠期糖尿病的妇女更容易获得GBSo GBS定 植可表现为一过性、间歇性或持久性,因此可能导致同一孕妇在不同时期 GBS的培养结果

3、不同。面对在哪个时期的GBS培养结果与孕妇产程中 的GBS定植情况具有更好的相关性”的疑问,美国CDC文件指出,妊娠 35-37周的培养结果具有更好的相关性8,因此建议 对此期间所有孕妇进行GBS的筛查。在筛杳试验中,如果标本未经选择性肉汤增菌而直接培养得到GBS,或在 妊娠的任一时期尿液培养出GBS 9,则提示母体重度定植,此种情况下出 生的新生儿具有更高早发性疾病的发病风险。有学者认为母体GBS定植 可能引发早产10,但是目前多数研究并不支持该观点。对多份研究报告的 总结发现,孕期母体GBS定植与早产无必然联系,而早产却可增加母体 GBS定植的风险11。婴儿早发型感染通常是由于母体阴道GB

4、S的定植所致。尽管GBS可以 侵入完整的胎膜,但大多数新生儿GBS感染最初是发生在产程中或胎膜破 裂时。GBS从阴道侵入羊水,若胎儿长时间暴露于该环境,则可能吸入 GBS至肺部而发生感染。如果GBS未侵入羊水胎儿经过产道 时也可能感染G BS,但是通过这样的暴露途径,G BS通常只定植于 婴儿胃肠道和呼吸道的黏膜组织,而没有临床症状。2.新生儿GBS的感染:新生儿感染分为早发型感染和晚发型感染,早发型感 染指出生后7d内的感染,通常发生在出生后24h或72h内;晚发型感染 通常指出生790d内的感染。由于新生儿疾病的基础背景不同,预防感染 的措施对于早发型感染有效,但是不能预防晚发型感染3。早

5、发型感染最 常见的临床表现是败血症和肺炎,之后是脑膜炎。美国由于预防措施的实施, 如今早发型GBS感染率比20世纪90年代初期下降约80%, 早、晚发型GBS感染的比例接近1 ： 1 8,早发型感染的病死率也由 20世纪70年代的50%大幅下降至2008年的4%6% 12o由于大多数情况下GBS在产程中或胎膜破裂时侵入羊水,胎儿暴露时间越 长,获得感染的机会越高。虽然GBS定植孕妇在剖宫产时也存在垂直传播 的风险,如GBS可以侵入完整的胎膜或在剖宫产过程中定植,孕妇有感染 婴儿的可能,但美国CDC及其他研究报告13显示,在分娩前胎膜未破情 况下的剖宫产中,足月婴儿发生早发型GBS疾病的风险非常

6、低。早发型感染的危险因素包括母体GBS定植、胎膜破裂时间延长、早产、 孕期内GBS菌尿症、曾经分娩过GBS感染的婴儿和母体绒毛膜羊膜炎 等,还有产程中发热、低龄孕妇和低水平的特异性抗GBS荚膜抗体等。 尽管这些因素可能会同时出现,但国外研究发现,低龄孕妇、孕期短及黑人 是早发型感染的独立危险因子14 0母体GBS定植同样是晚发型感染的一个重要危险因素15。与早发型感 染相比,晚发型感染的生存婴儿更容易发生神经系统后遗症,因为约1/3的 晚发型感染最终会导致脑膜炎。3.母体GBS的感染:在孕妇和产后妇女中，GBS是无症状菌 尿、尿路感染、生殖器官感染和菌血症等临床疾病的主要诱因,甚至可导致 胎死

7、宫内。细菌性尿路感染的病原体主要为大肠杆菌等革兰阴性杆菌,占 80% 90%,余为GBS等革兰阳性球菌。研究显示,约15%的羊水 或子宫内膜表面微生物培养能检出GBS剖宫产后下腹部伤口感染分泌 物培养,有2% 15%存在GBSo新生儿早发型GBS感染中的血 清型分布类似于孕妇GBS感染的血清型分布12。美国由GBS导致的胎死宫内和死产近年来有显著下降,但其他许多国家 GBS引发的细菌感染仍是胎死宫内和死产最主要的原因16。预防新生儿 早发型GBS疾病的措施可同时预防一些孕妇的感染 口刀。二、GBS的实验室检杳标本的采集时间与方法:因为GBS的定植在妊娠期内可能会有变化,标本 采集时间对于确定产

8、程中的定植状态非常重要。因为定植可能是暂时的, 妊娠早期孕妇GBS定植并不能表明新生儿一定会发生早发型感染。而 妊娠后期的GBS定植则可说明产程中的定植状态,分娩前5周内的GBS 培养结果对于产程中定植的阴性预测值是95%98%;距分娩时间超过5 周时结果因阴性预测值下降而临床应用价值下降。为提高孕妇GBS的检出率,取样的部位也非常重要。在GBS筛查中,同时 获取阴道和直肠拭子标本比只取一处标本具有更高的敏感性。同时研究 还显示,门诊妇女在指导下自行采集标本与医务人员采集标本的检测结果 没有区别口8-19。如果不能立即接种,应使用适宜的运送培养基以保持 GBS的生物活性。室温下GBS在运送培养

9、基中能保持活性几天,但分离 株的存活率在1 4d内会降低,特别是在高温情况下,即使使用了专用的运 送培养基,存活率也会下降,而存放于4 或24h内接种的标本具有更高 的敏感性13。同时由于2%7%的孕妇尿中存在GBS 20,美国CDC 建议对孕妇尿液进行培养。孕期对GBS菌尿的抗生素治疗,并不能清除生 殖器官和胃肠道的GBSzGBS的重新定植很常见21。GBS 菌尿症在妊娠任何时期都是早发型GBS感染的危险因素8 o2 .常规实验室检测方法彳寺测标本经过血平板24h培养,约98%的GBS具 有-溶血环,应对可疑菌落进一步检测。如对可疑菌落进行 革兰染色，CAMP试验和触酶试验等生化试验确证GB

10、S的鉴定结果 需要48h左右。有报道,如果标本直接接种于血平板,约50%GBS携带者 培养可能假阴性22。直肠阴道拭子、羊水、尿液和血液等标本无论采用何种实验检测G BS,利 用选择性增菌肉汤均能明显提高检出率。目前常见的选择性增菌液为 Todd Hewitt肉汤（革兰阳性菌的营养肉汤）,包括 TransVag肉汤（庆 大霉素8 gml和 蔡咤酸15gml）和 Lim肉汤（多黏菌素10gml和蔡咤酸15gml）2种。尽管TransVag 和Lim肉汤没有羊血成分,也能有效使GBS增菌,但是加入5%的羊血 效果会更好。美国CDC也建议进行增菌后再进行血平板培养,而且认为 产前筛查结果的准确性比检

11、验的时间长短更为重要8。如孕妇尿液培养GBS结果为阳性,建议无论培养结果是单纯GBS,还是 GBS占优势的菌群,无论GBS菌落计数多少,均需要向临床报告。大多数研 究认为,每毫升GBS菌落105集落形成单位是早发型GBS感染的危险 因素。也有报道,尿液低浓度的GBS（ 104集落形成单位/ml）与阴道、直 肠定植密切相关23。3 .显色培养基在GBS鉴定实验中的使用：GBS可在显色培 养基上形成颜色,根据颜色的指示作用可判断GBS是否在生长。选择性增 菌肉汤也可加入显色性物质,如GBS产生色素,则肉汤可以变色,因而 简化了 GBS的鉴定过程24。93% 98%临床分离的GBS能产 色素,而GB

12、S控制产色 素及溶血功能基因位于染色体相邻位置,这2种功 能联系密切。孕妇中检出的既不溶血也不产色素的GBS菌株占1%4% 25-26o美国CDC的一项研究报道显示,在2006年至2008年,从早发 型感染患者分离到的265株GBS中有11株标本不溶血8。目前学术界已经在逐步推广使用显色培养基，因为其能增加GBS培养的 准确度,并简化操作步骤,但对于没有-溶血的GBS菌株,显色培养基大 多会产生假阴性结果。4 .新检测技术的发展聚合酶链反应(polymeraseChainreaCtion,PCR)及其他快速检测实3佥:近年来,PCR技术检测GBS的 灵敏性和特异性得到很大提高。PCR核酸扩增实

13、验可直接检测标本,也可 对增菌或分离后的标本进行检测,该试验可以快速鉴定GBS 27-28,且整 个检测过程401 OOmin,大大缩 短了常规的检测时间29。有3项研究对 产程中未增菌的标本进行PCR检测的结果与孕晚期增菌培养的金标准 结果进行比较,分别比较2个不同时间采集的标本。其中2项研究显示, 产程中PCR的敏感性(分别是95.8%和90.7%)较孕晚期培养敏感性(分 别是83.3%和84.3%)略高;另外一项研究则显示产 程中PCR的敏感性 (94.0%)明显高于孕晚期培养的敏感性(54.3%)30-32. PCR经过增菌后 的敏感性可 达92.5%100.0% 27-28,33,增

14、菌后检测虽然延长了结果 报告的时间,但更重要的是报告的准确性。PCR技术检测GBS具有很高的敏感性,同时也缩短了检测时间,特别是产 程中孕妇的GBS定植情况未知,且无其他风险因素时,PCR检测是非常 有益的。美国食品和药品管理局(FoOd and Drug AdministrationzFDA) 已经批准可采用PCR对产程中的孕妇进行GBS检测,因此有些医疗机构 甚至在考虑将妊娠晚期GBS培养的筛选策略改为产程中的PCR实时 检测策略,但这种策略的转变须具体情况具体分析,到目前为止,PCR还不 能替代CDC建议的妊娠晚期培养和产程中GBS定植不清楚情况下的 风险评估。因为产程中的增菌实验是不可

15、行的,而未增菌标本的检测敏感 性会下降,而且GBS阳性的产程中孕妇应至少预防用药4h后再分娩。如 果孕妇对青霉素过敏,须在产前进行培养,且保证有足够时间进行GBS的 药物敏感试验。同时需考虑到试验的可行性,同时常规试验需有足够的试 验周期34,还有试验成本问题等等因素。其他利用未增菌标本快速检测GBS的试验还有发光免疫试验和酶联免 疫试验,但在产程中直接检测GBS的敏感性都不很高35-36。革兰染色涂 片法和血清凝集法也可用于GBS的检测,但均不能提供足够的敏感性及 阳性预测值。5 .现行抗生素敏感试验的简要分析:GBS分离株的抗生素敏感试验对于抗 生素预防用药的选择非常重要,选择合适的药敏试

16、验在方法学上也非常重 要。美国临床与实验室标准委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)2010年文件37强调了最低抑菌浓度的重 要性,认为药敏试验的最低抑菌浓度是治疗预后的最佳指标。尽管目前还 没有GBS对青霉素和氨采西林耐药的报道,但是已经检测到一些菌株的 最低抑菌浓度已接近折点浓度,青霉素结合蛋白基因变异的表达是导致 GBS对青霉素最低抑菌浓度升高的一个原因38。有过敏反应如青霉素或头泡菌素类药物过敏的孕妇,通常使用克林霉素,但需注意克林霉素的耐药性在逐年升高,且克林霉素的最低抑菌浓度提示 的敏感或耐药不一定可靠。因为部分菌株的耐药可能是诱导性的,而诱导 性耐药菌株在肉汤琼脂敏感试验中可能表现为敏感39-40,也就