肿瘤微环境中的代谢编程和免疫抑制.docx

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1、肿瘤微环境中的代谢编程和免疫抑制肿瘤微环境(TME)由多种支持或抑制肿瘤发生的细胞组 成，在代谢和空间上都具有异质性。TME常表现为局部区域 的营养争夺、代谢废物的积累、不利的PH和恶劣的环境。 肿瘤类型、肿瘤在原发组织内的位置、宿主饮食和营养状态 都会影响TME内的营养物质可用性。肿瘤和肿瘤微环境内 各种细胞对类似营养物质的共同需求导致了潜在的竞争性 肿瘤微环境和免疫抑制。而代谢途径从根本上参与了细胞命 运和细胞程序的决定18F2脱氧葡萄糖(18FDG)正电子发射 断层扫描(PET)成像的基础是肿瘤对葡萄糖摄取增加，被广泛 用于诊断和监测多种肿瘤的进展。本文章将讨论TME中的 代谢多样性如何

2、支持转移和重新编程TME内的免疫细胞代 谢，以阻止其抗肿瘤功能，以及如何靶向代谢异质性可能提 供治疗机会以克服免疫抑制和增强免疫疗法。肿瘤代谢异质性肿瘤中发生的糖酵解增加被称为Warburg效应”，即： 虽然存在氧气，但是葡萄糖仍通过有氧糖酵解转化为乳酸。 糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪分解是增殖细胞能量需求和维 持功能的营养来源，肿瘤组织的葡萄糖摄取和乳酸生成通常 很高，导致细胞外的葡萄糖水平降低，乳酸水平升高。致癌 信号或肿瘤抑制因子的丢失促进肿瘤的有氧糖酵解。当肿瘤 发生过程中出现缺氧或VOn Hippel-Lindau (VHL)缺失时， 转录因子HIF-Ia (缺氧诱导因子Ia)被稳定，

3、激活几种糖 酵解转运体和酶的转录，HIF-I a还降低线粒体活性和ROSo 磷酸戊糖途径(PPP)对于癌细胞内烟酰胺腺喋吟二核甘酸磷 酸(NADPH)和核糖糖的生成至关重要，它们是核甘酸合成、 ArP产生、脂肪生成和消除氧化应激所必需的。脂质和胆固 醇也被癌细胞利用来支持肿瘤的发生，此外，癌细胞通常会 增加谷氨酰胺和谷氨酸的摄取和合成，作为氨基酸和核甘酸 生物合成的替代碳源,并通过回补供给TCA循环产生ArP。 癌细胞可以通过塑造肿瘤微环境来支持肿瘤发生和抑制免 疫逃逸，例如，通过代谢中间体和营养物质在TME内的癌 细胞和其他类型的细胞之间的穿梭，造成代谢异质性，这可 能导致免疫抑制。肿瘤微环

4、境内的营养利用1、位置依赖肿瘤的类型、器官内的位置和宿主的饮食影响TME内 细胞的营养可用性。缺氧的肿瘤区域癌细胞分泌乳酸，乳酸 抑制单核细胞和树突状细胞的分化，抑制细胞活化，同时促 进抑制性Treg细胞阻碍免疫监视和促进TAMS向更容易致瘤 或M2样表型分化和极化(图1)。雷帕霉素激酶(mTOR)具 有调控糖酵解、脂肪新生、蛋白质合成和转录等代谢途径的 功能,低氧环境中mTOR复合物l(mTORCl) REDDl抑制, 导致癌症细胞的代谢重组以使用其他途径，如谷氨酰胺分解 和还原性竣化。实体肿瘤的血管分支不规则导致在输送营养 或清除废物方面效率低下，营养物质和废物的交换在部分区 域或微环境受

5、限。在人类非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，血 管增生良好的肿瘤区域可以使用多种代谢物，而较少的血管 生成区域受到限制。坏死肿瘤区域的出现可能部分是因为血 液供应减少导致严重或长期缺乏营养，使得氨基酸水平往往 降低。TME具有代谢异质性，肿瘤中心区域缺氧，乳酸分泌增 加，促进免疫抑制2、不同细胞的营养不同癌细胞被认为是TME中葡萄糖的主要消耗者和乳酸的 生产者。肿瘤中有限的营养物质迫使细胞竞争获取途径，当 癌细胞捕获并消耗这种营养物质，T细胞可能无法获得足够 的葡萄糖。然而一项直接研究葡萄糖摄取在TME使用基于 18F-2DG和PET成像的技术显示，在各种小鼠癌症模型中， 消耗葡萄糖最多的是髓

6、系细胞，其次是T细胞，然后是癌细 胞。相反，癌细胞对谷氨酰胺的吸收最高。靶向谷氨酰胺代 谢通过增加细胞毒性T细胞的线粒体代谢来增加小鼠模型中 的抗肿瘤免疫。TME中任何一种细胞类型的代谢都可能影响 邻近其他细胞的代谢特征。例如癌细胞对蛋氨酸的摄取增加, 细胞毒性T细胞对蛋氨酸的利用就会减少，进而导致细胞毒 性T细胞功能下降和效应T细胞的抑制。在巨噬细胞中TME 中不同细胞因子的激活可以驱动不同的代谢程序，当巨噬细 胞被IL-4, IL-IO或IL-13等诱导前致瘤或M2样表型的细胞 因子激活时，巨噬细胞适应使用氧化磷酸化来满足其代谢需 求。3、 “废物”产物癌细胞还通过分泌“废物”产物抑制T细

7、胞，代谢终产 物发出信号或被邻近的细胞使用。例如：糖酵解终产物乳酸 可以作为某些癌症（如NSCLC）中TCA循环的燃料，一定水 平的乳酸可以增强CD8+T细胞的“干性”和记忆力，高乳 酸可以直接抑制效应T细胞。增加的乳酸还促进Treg细胞 利用和促进线粒体氧化途径，和抑制抗肿瘤免疫。同时，乳 酸对T细胞的影响具有背景可塑性，在TME缺氧状态乳酸 发挥免疫抑制作用，在有充足氧气和正常T细胞功能的常氧 状态下，乳酸可以为TCA循环提供燃料。核昔腺昔也是TME 影响其他细胞代谢的“废物”。4、TME内营养物质不足在TME中，精氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸和丙 氨酸等氨基酸是有限的，可能导致癌细胞和

8、细胞毒性T细胞 之间的竞争，而T细胞依赖这些营养物质进行增殖。T细胞 缺乏精氨酸可用性会降低T细胞mTORCl活性并导致记忆 样T细胞的增加，而T细胞效应功能和免疫监视功能降低。 T细胞的扩张和效应功能依赖于细胞外丝氨酸。细胞外半胱 氨酸是T细胞激活和功能所必需的。在小鼠黑色素瘤模型中， 补充L-精氨酸确实可以通过增强记忆功能和线粒体呼吸来 促进T细胞抗肿瘤免疫，证明了在患者中补充氨基酸能提高 抗肿瘤T细胞的功能。免疫治疗和代谢性免疫抑制T细胞活化获得效应功能需要通过促进增殖、存活和分 化的抗原受体、共刺激受体和细胞因子生长因子方式来传递 信号。T细胞内代谢通路的激活也是必不可少的一种信号方

9、式。这些信号可以在TME中被修改，并成为免疫检查点或 过继T细胞免疫治疗的目标。由于TME中的许多T细胞已 经耗竭，这些免疫疗法试图激活或诱导新的肿瘤特异性T细 胞。目前使用的最常见的免疫疗法是PD-I或CTLA-4信号 的检查点阻断。PD-I可由乳酸诱导并抑制PI3K和mTORCl 信号通路，以减少合成代谢途径包括糖酵解，同时增强脂质 氧化，这可以延长T细胞生存。同样，CTLA-4抑制效应T 细胞糖酵解，并能促进TME中Treg细胞的稳定性。过继性 T细胞疗法通过识别和扩增新抗原特异性T细胞或工程化T 细胞以表达肿瘤抗原特异性的嵌合抗原受体（CARS）,将T细 胞靶向至肿瘤特异性抗原（图3）

10、过继性T细胞疗法表明增加 线粒体的能力和质量很重要。例如PRODH2, 一种脯氨酸脱 氢酶，已被证明可以改善CD8+T细胞的线粒体功能和小鼠 抗肿瘤活性。代谢可塑性与转移实体肿瘤的转移需要癌细胞通过异质性的免疫和代谢 微环境，逃避原发灶，侵入周围间质，进入血液或淋巴管（简 称内渗），存活循环，并渗出到次要部位定植和扩展为转移灶。 癌细胞的上皮可塑性促进转移，包括EMT （上皮间质转化） 和MET （间质上皮转化）。有报道称MET对于成功的转移 定植是必需的，因为癌症患者的远处转移通常表现出与原发 灶组织具有相似病理学特征的上皮特征。癌细胞发生EMT 可分泌细胞因子，导致抑制性免疫细胞募集，也高

11、表达TGF- B排除细胞毒性T细胞并诱导Treg细胞支持免疫抑制。癌 细胞内线粒体ROS的产生被认为可以促进或减少EMT和癌 细胞的转移潜能，这一过程很大可能与癌症类型、遗传背景 和局部TME有关。一些代谢物被证明可以作为前EMT信号 分子促进转移，例如，富马酸、透明质酸酶、甲基丙二酸和 脂肪酸合成酶（FASN）等。关于转移级联中的代谢可塑性，首先、转移过程中癌细 胞需要穿过多种营养微环境并与多种细胞相互作用，多种代 谢途径被激活或改变来促进转移。低磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH)和己糖胺途径可以通过异常的整合素糖基化促进 转移。在EMT过程中，细胞骨架上附着的糖酵解酶被释放， 激活EMT的细

12、胞糖酵解。可以推测，接受EMT的细胞的高 能量需求和代谢可塑性可能限制了细胞毒性T细胞的可用营 养，导致肿瘤细胞从原发肿瘤逃逸过程中的免疫抑制。其次， 在循环过程中，循环肿瘤细胞(CTCS)会经历氧化应激和细 胞死亡，由于氧化还原能力的增强，癌细胞能在氧化应激中 存活，这可能具有代谢优势。例如，在肺癌和黑色素瘤小鼠 模型中，膳食抗氧化剂被证明可以减少氧化应激和增加转移。 另外，代谢的可塑性是生存和定植新的转移位点所必需的， 与原发肿瘤和循环相比，可能会有不同的营养物质可用，癌 细胞必须作用于转移部位的TME以抑制免疫监测。总之， 代谢可塑性可能有助于EMT,并支持细胞迁移的能量需求。 肿瘤内的相互作用和TME中免疫细胞的多种代谢过程可能 决定了转移级联每一步的可塑性。总结由于肿瘤内细胞和代谢异质性的营养摄取差异，肿瘤的 类型、肿瘤的位置和宿主的饮食会影响TME内的营养可用 性。这是癌细胞增殖、肿瘤浸润免疫细胞和可能影响转移的 关键。需要明确的是，类似的代谢途径被用来支持细胞生长， 抑制癌细胞生长的抑制剂也可以抑制抗肿瘤免疫。但是靶向 特定的细胞或条件是具有可行性的，例如免疫疗法中的过继T细胞疗法，可以进一步提高抗肿瘤免疫，这些策略可以提 高细胞代谢的适应性，也增加了免疫检查点封锁的有效性。 同时加深对代谢背景和空间的理解，有助于提供新的疗法。