罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（2024）（试行）.docx

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1、罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（试行）国家药品监督管理局药品m评中心2024年1月一、概述1二、一般考虑3三、临床试验设计要点31 .受试者42 .研究设计53 .给药方案74 .有效性评价85 .安全性评价96 .统计假设107 .免疫原性研究118 .药代动力学研究和药效学研究119 .合并用药11四 风险管理121 .基因治疗产品治疗罕见病风险管理的总体考虑.122 .在儿童中开展罕见病基因治疗风险的考虑143 .从临床试验设计角度考虑15参考文献16罕见病基因治疗产品临床试验技术指等原则一、概述罕见病一般指罕见的疾病、稀有的疾病，是相对于常见 病、多发病而言，是一大类散落在各个

2、疾病系统的不同疾病 的总称。目前全球无统一的罕见病定义，世界各国罕见病定 义的表述方式通常为发病率或患病率或患病人数。中国罕 见病定义研究报告2021将我国罕见病定义为“新生儿发病 率低于1/10 （X）O,患病率低于1/10 Oo0,患病人数低于14万 的疾病；符合其中一项的疾病，即为罕见病国内目前通过 罕见病目录形式对罕见病进行管理。2018年5月和2023年 9月，中国国家卫健委等部委联合发布第一批罕见病目录 和第二批罕见病目录，分别收录121和86种（类）罕见病。 截至2024年1月，在中国国家罕见病注册系统已注册疾病 176种/类。美国孤儿药法案中将罕见病定义为在美国累 及少于20万

3、人的疾病。加拿大卫生部将罕见病定义为危及 生命、严重衰弱或严重慢性疾病，且只累及到非常少的患者 （通常低于每10,000人中5人）。大约80%的罕见病由单基因缺陷导致，基因治疗是治疗 罕见病的重要手段之一。基因治疗产品是指通过修饰或操纵基因的表达或改变 活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的产品，主要作用 机制包括正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失 活或者引入新的或修饰的基因等方式。基因治疗产品包括质 粒DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因 编辑技术的产品等。使用基因治疗产品用于罕见病治疗主要 考虑针对其病因治疗，以期达到永久或半永久治疗疾病的目 的。目前国内在研的

4、基因治疗产品多集中于神经系统疾病、 代谢性疾病、血液疾病、眼部疾病等领域。本指导原则将结合罕见病特征、基因治疗产品特征，对 罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议，为罕见病基因治 疗产品开展临床试验提供参考。本指导原则旨在为按照中华人民共和国药品管理法、 药品注册管理办法等药品管理相关法律法规开展基因治 疗产品研发和注册申报的申办方，提供关于基因治疗产品治 疗罕见病临床试验的技术建议，内容不具有强制性。止匕外，有关临床试验的共性规定与要求，申请人还应参 照药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注 册技术协调会（ICH）等既往国内外发布的相关指导原则。对 于一般药物临床试验需要遵从的原则

5、以及与其他指导原则 重复的内容在本指导原则中不再赘述。本指导原则中的观点仅代表当前对基因治疗产品治疗 罕见病临床试验的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到 的所有情况。随着医学科学和临床试验的进展，本指导原则 的相关内容将不断完善与更新。在研发过程中可按照具体问 题具体分析的原则，根据非临床研究得到的数据和既往相关 品种的研究结果，科学设计临床试验，及时完善试验设计和 风险管理计划。开始基因治疗产品治疗罕见病的临床试验之 前，建议申请人与药审中心沟通临床研发计划和临床试验方 案。本指导原则旨在提出基因治疗产品针对罕见病治疗的临 床试验中普遍适用的技术指导。对于未能覆盖的问题，鼓励 申请人积极与

6、监管机构进行沟通交流。二、一般考虑针对拟申请适应症开展临床调研是不可或缺的。通过研 究了解该罕见病的主要发病人群、发病机制、发病率/患病率、 诊断方法及其准确率、临床表现/特征、以及治疗现状、疾病 预后、未满足的临床需求等，获得相对充分的疾病临床数据。 罕见病临床现状可通过疾病自然史研究、患者登记平台、临 床工作人员调研、文献报道等方式获得。尽可能在研发早期确认具有相关性的特异性的生物标 志物，并充分利用目标适应症已公开的罕见病（或相关疾病） 的研究结果。一些生物标志物或临床终点与罕见病的病理生 理学密切相关，例如关键生物合成途径中缺失的代谢产物， 在这种情况下，生物标志物的变化可用于指导剂量

7、选择，有 时可提示基因治疗产品的活性。三、临床试验设计要点在用于治疗罕见病的基因治疗产品的临床研发过程中，建议考虑下列关键因素：1 .受试者罕见病临床试验的受试人群的选择应基于已有的非临 床和临床数据，选择合适的研究人群。申请人应考虑拟入选 的受试人群是否适合证明产品的有效性与安全性。临床试验 入选疾病不同严重程度的受试者时需要综合考虑患者的获 益风险比和在目标人群中是否能够充分收集产品的不良反 应。重度或晚期罕见病受试者其罕见病本身的临床表现可能 与基因治疗产品导致的不良反应相混淆。处于疾病更早期的 受试者可能从治疗中获益更多，但是疾病更晚期的受试者的 临床需求更强烈。申请人可根据基因治疗产

8、品自身特点选择 合适的人群，并建议在产品研发早期首先选择更优获益风险 比的人群开展临床试验。基因治疗产品可能产生永久性非预期效应，对健康人群 存在长期潜在的风险。另外，基因治疗产品给药可能需要通 过侵入性操作把产品递送到人体特定位置，例如：视网膜下 腔注射、颅内给药、鞘内注射等，操作过程中可能引起不良 反应。特别是将产品递送到像中枢神经系统等相对敏感的位 点时，由于采用侵入性操作将对整体的治疗带来更大的风险, 因此罕见病基因治疗产品临床试验，通常不纳入健康受试者。一般情况下开展临床试验首先选择成人受试者，但是大 多数罕见病在较小年龄段即确诊，因此儿童入组罕见病基因 治疗产品临床试验时需考虑伦理

9、和监管等因素。申请人如计 划首先在儿童受试者中开展首次人体试验，应明确立题依据, 充分评估安全性风险。无有效治疗手段，且在成年后出现不 可避免的严重并发症或死亡的罕见病，可考虑从较小年龄人 群开展临床试验。针对基因缺陷引起的罕见病，申请人应对受试者进行相 关基因检测，有助于入组准确的受试人群。同一基因内的基 因缺失或不同位点的功能改变性突变都能够导致疾病，基因 治疗产品在治疗不同基因表型的患者时可能显示不同的安 全性和有效性。因此早期了解这一情况有助于设计临床试验。 如果缺乏有效的基因诊断方法导致基因治疗产品针对不同 基因表型患者产生疗效差异，则可能需要在研发早期开发伴 随诊断方法。与基因治疗

10、产品的任何组分相关的预存抗体都可能对 患者的安全性产生潜在风险，并影响产品的有效性。经基因 治疗产品治疗后产生的针对基因治疗产品的抗体可能会影 响再次给药。需要考虑开发预存抗体和针对基因治疗产品的 抗体的伴随诊断方法，以指导目标人群用药。2 .研究设计基因治疗产品治疗罕见病的临床试验中，由于罕见病病 例数少，符合入组标准的患者数量有限，可能无法在各期临 床试验中分别纳入特定的受试者。因此，建议在整个临床开 发阶段充分收集每例受试者的相关数据，包括不良事件、疗 效结局、生物标志物等。这些数据可能对后续研究的设计， 例如研究人群和终点的选择，具有重要意义。研究设计需要 考虑下列因素：(1)通常认为

11、随机对照试验是确定有效性和安全性的 标准设计。鼓励在基因治疗产品治疗罕见病的临床试验研发 早期(包括首次人体试验)即采用随机对照设计。如果可行，推荐使用安慰剂对照，以便更好地分析安全 性和有效性数据。如果设有多个剂量组，考虑在每个剂量组 中随机分配部分受试者接受安慰剂。为了更好分析基因治疗产品的临床试验数据在罕见病 不同分期或严重程度患者中的区别，申请人可考虑基于疾病 分期、严重程度进行分层随机化。(2) 一些有累及特定器官的罕见病或者靶向特定器官 的基因治疗，例如遗传性皮肤病等，可考虑采用受试者自身 对照设计。这种设计避免了受试者间对照时可能存在的受试 者间变异性问题。如果基因治疗产品发挥的

12、是局部治疗效果, 采用自身对照可能更为合适。(3)如果难以开展随机对照试验，可考虑单臂试验等替 代性的设计方法，单臂试验也应设置合理的对照，例如采用 历史数据作为外部对照。在这种情况下，了解罕见病的疾病 自然史至关重要。疾病自然史数据可以为合理设置历史对照 提供依据，但前提是历史对照人群和受试人群在人口统计学、 伴随治疗、疾病状态及其他相关因素方面应尽量一致。在无 法开展随机对照试验但已获得充分的疾病自然史数据的情 况下，申请人可考虑基于现有治疗的罕见病的临床数据（如 有）设定疗效目标值或临床终点。如果不能提供充分的疾病 自然史数据，也可考虑增设导入期。（4）当受试者数量少，受试者之间的临床分

13、期、生理状 态差异较大时，考虑采用可充分利用有限受试者数据的试验 设计和统计学方法。例如：临床试验采用一个不可能在疾病 自然发展过程中出现的临床指标变化程度作为评价标准，有 助于对小样本量临床试验的结果进行解释，并控制样本量在 可行性允许的范围。（5）临床方案应采取措施尽可能减少偏倚，例如设置盲 法对照、采用独立委员会评估临床结局等。3 .给药方案设计罕见病临床试验时可通过所有可用的信息来源（例 如：非临床研究数据、已公开的研究结果、类似产品的经验、 相关患者人群的经验）为基因治疗产品的剂量选择、给药间 隔等提供依据。充分利用非临床研究数据（疾病动物模型和体外研究）， 某些情况下，评估非临床研

14、究数据可能是预估人体起始有效 剂量的唯一方法。可根据体外酶动力学研究及其他相关模型获得额外的信息以指导剂量选择。对于在患有严重或危及 生命的罕见病受试者中进行的早期临床试验，理想情况下，起始剂量选择潜在的有效剂量， 之后再通过探索确定最佳治疗剂量。如果基因治疗产品单次给药的基因表达或疗效随时间 降低，可考虑重复给药。重复给药后可能出现免疫应答增强， 在这种情况下，需要通过研究基因治疗产品的免疫原性与临 床表现(例如：有效性下降、安全性风险升高)的关系，以 明确重复给药的获益风险。4 .有效性评价通过临床试验评价基因治疗产品有效性应符合药物研 发的一般原则。某些情况下，评价基因治疗产品临床获益时

15、， 需要在上市前和上市后额外考虑基因治疗产品的一些自身 特点，例如：基因治疗产品表达的蛋白生物活性可能不同于 传统意义的酶替代疗法的生物活性。若罕见病尚无明确的特异性疗效终点。选择终点时可考 虑下列因素：(1)申请人在产品研发开始时尽可能充分地了解罕见 病的病理生理学和疾病自然史，这将有助于确定主要疗效终 点，也可有助于选择具有临床意义的潜在替代终点。(2)如拟采用替代终点申请上市，申请人应提供充分的 数据，以支持替代终点与临床获益的相关性。（3）申请人应确定对罕见病患者有意义且因为接受基 因治疗产品而出现的明确的临床获益。（4）通过对受试者开展持续的临床评价与监测，了解受 试者接受治疗前后的

16、症状和体征的变化。（5）鼓励患者参与研发。患者的意见在药物研发的所有 阶段都能体现其重要意义和价值。在罕见病基因治疗产品研 发立题、整体研发计划、临床试验开始前、临床试验实施中 以及完成临床试验后等各个阶段，都能够纳入患者来全程参 与。患者体验数据可提供基因治疗产品临床获益相关的其他 重要信息。在罕见病药物研发中，鼓励应用患者报告结局（patient-reported OUtCOme, PRO ）以反映药物对罕见病患者生 活质量、体验的改善和其临床价值，并将PRO作为对主要终 点的重要支持性数据。鼓励开发PRc）量表，并进行方法学验 证，也可考虑将PRo开发为主要终点之一或关键次要终点， 并与监管机构沟通将PRO作为主要终点支持监管决策的可 行性。5 .安