紫杉醇卡铂密集方案新辅助治疗三阴性乳腺癌的疗效及远期生存.docx

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1、紫杉醇+卡箱密集方案新辅助治疗三阴性乳腺癌的疗效 及远期生存目的评价PC(紫杉醇+卡徒I)密集方案新辅助治疗三阴性乳腺 癌的疗效和远期生存，探索三阴性乳腺癌新辅助化疗的优化 方案。方法2008年1月至2018年9月中国医学科学院肿瘤医院病 理确诊为三阴性乳腺癌(临床分期TI4N03M0)、接受PC 密集方案新辅助化疗及手术的患者，采用倾向性评分方法对 PC密集方案组和3周方案组患者进行1 ： 1最近邻匹配，比 较两组的疗效、安全性及远期生存。结果纳入三阴性乳腺癌患者100例，密集方案组和3周方案 组各50例。密集方案组和3周方案组的客观有效率(ORR) 均为90.0%(4550)o密集方案组3

2、4级中性粒细胞减少的发 生率低于3周方案组(分别为32.7%和68.0%, P=0.001),但 肝功能异常的发生率高于3周方案组(分别为57.1%和32.0%, P = 0.012)o病理学完全缓解(PCR)率分别为34.0%(1750)和 38.0%(1950),差异无统计学意义(P = 0.677)中位随访55 个月，密集方案组和3周方案组的5年无复发生存率分别为 83.5%和75.2%, 5年总生存率分别为87.9%和84.5%,差异 均无统计学意义(P值分别为0.322和0.647)o术后病理有明 显残留病灶(肿瘤最大径21 Cm或淋巴结阳性)者预后不良，5年无复发生存率和总生存率分

3、别为59.3%和68.5%o结论PC密集方案与常规3周方案新辅助治疗三阴性乳腺癌 疗效相似，患者耐受性良好，且能缩短治疗时间，是三阴性 乳腺癌新辅助化疗的可选方案。【关键词】三阴性乳腺肿瘤；新辅助化疗；剂量密集化 疗；卡箱三阴性乳腺癌是指雌激素受体(estrogenreceptor, ER)阴 性、孕激素受体(PrOgeSterOnereC叩tor, PR)阴性、人表皮生长 因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2) 阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的15%。三阴性乳腺癌恶性度高, 异质性强，易早期复发转移，是目前预后最差的分子亚型。三

4、阴性乳腺癌对初始化疗敏感，新辅助化疗后获得病理 学完 全缓解(athologicalcomplete response,pCR)的患者复发 转移风险明显降低，预后显著改善，因此PCR通常是新辅助 化疗临床研究的主要终点。剂量密集化疗是在单次用药剂量 不变的情况下，通过增加给药频率或缩短用药间期以提高剂 量强度，增加对肿瘤细胞的杀伤力，提高疗效。在辅助治疗 阶段，CALGB9741研究首次证实，AC-P方案(多柔比星联 合环磷酰胺序贯紫杉醇)2周密集化疗可为中高危复发风险 的早期乳腺癌患者带来生存获益。一项纳入26项临床研究 的Meta分析显示，剂量密集辅助化疗较常规辅助化疗能显 著降低乳腺癌患

5、者的10年复发率和死亡率，其中ER阴性患 者获益更大。在新辅助治疗阶段，以紫杉醇为基础的剂量密 集新辅助化疗能够提高乳腺癌患者的pCR。因此，开展新辅 助密集化疗研究，提高pCR,在早期阶段降低三阴性乳腺癌 的复发风险，是改善患者预后的重要途径。我们前期开展的一项随机对照II期临床研究结果显示， PC方案（紫杉醇+卡箱）新辅助治疗三阴性乳腺癌的pCR和5 年无复发生存时间（recurrence-freesurvival,RFS）均优于紫杉 醇联合表柔比星方案，且安全性较好。PC密集方案能否进 一步提高三阴性乳腺癌的pCR、改善生存，目前罕有研究报 告。因此，在本研究中，我们比较了 PC密集方案

6、和3周方 案新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效、安全性及远期生存, 旨在探索三阴性乳腺癌新辅助化疗的优化方案。资料与方法1 .病例选择：纳入标准：（1）经病理证实浸润性乳腺癌；（2）免疫组化： ER阴性（阳性细胞百分比10%）、PR阴性（阳性细胞百分比 RFS、总生存 时间 (overallsurvival, C)S)、安全性。3 .治疗方法：新辅助化疗：(1)密集方案组：紫杉醇175mgm2,卡粕 血药浓度-时间曲线下面积(areaunder curve, AUC)=4,第1 天。14d为1个周期，共6个周期。第3天给予预防性重组 人粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony st

7、imulating factor, G-CSF)o (2)3周方案组:紫杉醇175mgm2,卡粕AUC = 5, 第1天。21d为1个周期，共6个周期。两组患者均在新辅助化疗结束后1个月内手术。术前化 疗有效但不足6个周期者，术后继续原方案化疗直到满6个 周期。T34期、腋窝淋巴结阳性患者术后行放疗。行保乳手 术的患者术后常规放疗。4 .疗效及不良反应评价：pCR定义为手术切除的乳腺组织和腋窝淋巴结均未见 浸润性癌残存，乳腺组织中可有原位癌成分。根据实体瘤的 疗效评价标准(REaST)Lo版进行疗效评价，至少完成2个 周期化疗的患者可评价临床疗效。完全缓解 (completeresponse,

8、 CR)为全部病灶消失；部分缓解 (partialresponse, PR)为病灶最大单径之和缩小三30% ；疾病进 展(progressivedisease, PD)为病灶最大单径之和增加20%或 出现新病灶；疾病稳定(StablediSeaSe,SD)为介于PR和PD之 间。按照美国国立癌症研究所常见毒性反应标准 (NCl-CTC)4.0版评估每个周期的不良反应，至少完成1个周 期化疗的患者可评价不良反应。5 .随访及生存指标定义：通过电话和门诊复诊对患者进行随访。随访截至2020 年7月，随访时间为3150个月，中位随访时间为55个月。 失访8例。RFS定义为从开始新辅助治疗至乳腺癌复发

9、(局部复发 或远处转移)或任何原因导致死亡或末次随访的时间。OS定 义为从开始新辅助治疗至任何原因导致死亡或末次随访的 时间。6 .统计学方法：采用SPSS24.0软件进行统计分析。采用X 2检验或 FiSher确切概率法比较两组患者的基线资料、ORR、PCR率 及不良反应发生率。亚组分析中，采用Mantel-HaeIISZel法计 算危险度(riskratio, RR)和 95%置信区间(confidenceinterval, Cl),采用 ReviewManage 5.3 绘制森林图。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，采用LOgrank检验比较生存率，采用Z检 验进行固定时点

10、生存率的比较。检验水准 =0.05。结果一、密集方案组与3周方案组患者的基线特征比较1 .全部患者的基线特征：IOo例患者均为女性，年龄2475岁，中位年龄47岁。 69.0%(69100)的患者腋窝淋巴结阳性，72.0%(72100)的患者 Ki-67指数三50%, 48.0%(48/IOo)的患者组织学分级为III级。 术前粗针穿刺活检免疫组化检测ER或PR阳性细胞百分比 为1%10%的患者有12例，其中3周方案组2例，密集方 案组10例。18例患者检测了胚系BRCA1/2基因，2例BRCAl 突变，2例BRCA2突变。2 .密集方案组与3周方案组患者的基线特征比较：两组患者比较，年龄、月

11、经情况、CT分期、CN分期、 cTNM分期、Ki-67指数和组织学分级差异均无统计学意义 （均 P0.05）o二、临床疗效和不良反应1 .新辅助化疗完成情况：密集方案组中，49例完成46个周期新辅助化疗，1例 完成3个周期新辅助化疗。3周方案组中，42例完成46个 周期新辅助化疗，8例完成23个周期新辅助化疗。2 .临床疗效：100例患者均可评价临床疗效,其中CRll例,PR79例， SD 9例，PDl例，ORR为90.0%。密集方案组和3周方案组 ORR 相同，均为 90.0%（4550）o3 .不良反应：1例患者不良反应记录不完整，剩余99例患者可评价不 良反应。最常见的不良反应为中性粒细

12、胞减少。由于预防性 使用G-CSF,密集方案组34级中性粒细胞减少的发生率低 于 3 周方案组（分别为 32.7%和 68.0%; X 2= 12.37,P0.001）; 两组34级贫血的发生率差异无统计学意义（分别为6.1%和 4.0%; X 2=0.23, P=0630）, 34级血小板减少的发生率差 异亦无统计学意义（分别为8.2%和8.0%；x20.01, P=0.976）o 密集方案组肝功能异常发生率高于3周方案组(分别为57.1% 和32.0%; X 2 = 6.34, P=0.012),表现为丙氨酸氨基转移酶 (alaninetransaminase, ALT)和天冬氨酸氨基转移

13、酶 (aspartateaminotransferase,AST)升高，但均为 1 2 级，经保肝 治疗后好转。3周方案组和密集方案组中，因不良反应进行 剂量调整或推迟化疗的患者分别有14例(28.0%)和16例 (32.0%),发生率差异无统计学意义(X 2 = 0.19, P = 0.663)o 无患者因不良反应中断治疗，无治疗相关死亡。三、病理疗效1 .整体pCR：IOo例患者均接受了手术治疗，其中21例行保乳术，全 部患者可评价病理疗效。IOO例患者中，36例达到pCR, pCR 率为36.0%。其中3周方案组19例，PCR率为38.0%；密集 方案组17例，PCR率为34.0%,两组

14、差异无统计学意义(X 2 = 0.17, P=0.677)o 36例达到PCR的患者中，25例完成了 6个周期，9例完成了 45个周期，2例完成了 23个周期的 新辅助化疗。胚系BRCA基因突变的4例患者中，2例达pCR。2 .乳腺和淋巴结pCR：100例患者中，39例达乳腺pCR,乳腺pCR率为39.0%o 其中3周方案组21例，乳腺PCR率为42.0%；密集方案组 18例，乳腺pCR率为36.0%,两组差异无统计学意义(X 2 = 0.38, P=0.539)o 47例达到淋巴结pCR,淋巴结PCR率 为47.0%o其中3周方案组24例，淋巴结PCR率为48.0%； 密集方案组23例，淋巴结PCR率为46.0%,两组差异无统 计学意义(X 2=0.04, P=0.841)o3 .分层分析：按照年龄、CT分期、CN分期、CTNM分期、Ki-67指数 和组织学分级等因素分层后，进一步比较各层中密集方案组 和3周方案组的PCR率，差异均无统计学意义。64例未达到pCR的患者中，15例残留微小病灶(肿瘤最 大径VlCm且淋巴结阴性)，其中3周方案组9例，密集方案 组6例。术前免疫组化检测ER或PR阳性细胞百分比为 l%10%的12例患者中，3例达pCR, 7例术后ER或PR为 阴