紫杉醇卡铂密集化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗对比标准辅助治疗对HER.docx

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1、紫杉醇卡箱密集化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗对比标准辅助治疗对HER-2阳性HR阴性乳腺癌患者生存影响的前瞻性研究目的评价紫杉醇+卡柏密集化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗 III期人表皮生长因子受体2（HER 2）阳性且激素受体 （HR）阴性乳腺癌的远期疗效和安全性。方法纳入2013年7月至2019年11月中国医学科学院肿瘤 医院肿瘤内科收治的 III期HER2阳性且HR阴性乳腺癌, 未手术者予剂量密集PCbH方案（紫杉醇+卡粕剂量密集化疗 联合曲妥珠单抗）新辅助治疗，后行根治性手术切除，已手术 者予标准辅助治疗ACTH方案（表柔比星或叱柔比星+环 磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗）或TCbH方案（多

2、西他赛+ 卡箱联合曲妥珠单抗）,通过倾向性评分匹配新辅助、辅助 治疗两组患者进行生存分析，评估不良反应。结果共入选符合条件的患者166例，其中新辅助治疗组51 例，辅助治疗组115例。与辅助治疗组相比，新辅助治疗组 患者更年轻（35岁者分别占19.6%和5.2%, P=0.014）、肿瘤 更大（T3期患者分别占62.7%和7.8%,P0.001）、分期更晚（H A期者分别占2.0%和41.7%, P0.001）o 49对患者倾向性评 分匹配成功，匹配后的新辅助治疗组和辅助治疗组协变量均 衡性良好。匹配人群的中位随访时间为46.5个月。新辅助治 疗组和辅助治疗组患者的4年无复发生存率分别为73.

3、3%(95% CI ：59.0%87.6%)和 80.6%(95% CI ：67.9%93.3%) , 4年总 生存率分别为91.5%(95% CI ： 81.7%IoO.0%)和 97.8%(95%CI: 93.5%100.0%),差异均无 统计学意义(P值分别为0.418和0.314)O新辅助治疗组34 级中性粒细胞减少的发生率为45.1%(2351),低于辅助治疗 组的53.9%(62115),且心脏安全性更好。结论IIIII期HER-2阳性且HR阴性乳腺癌，可选择去;t环 方案新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗，同时应积极探索 兼顾疗效与安全的优化药物组合。【关键词】乳腺肿瘤；人表皮生长

4、因子受体2;激素受体; 新辅助治疗；,蔗环类药物；剂量密集化疗人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor2, HER2)阳性且激素受体(hormone receptor, HR) 阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的10%,其侵袭性强，复发风险 高。指南推荐肿瘤2 Cm或淋巴结阳性的HER2阳性乳腺 癌优选新辅助治疗。与HER2阳性且HR阳性的患者相比， HER-2阳性且HR阴性患者经新辅助治疗后的病理完全缓 解(PathoIogiC complete response, CR)率更高，并且远期生存 时间更长。HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗建议以

5、曲妥珠单 抗为基础的抗HER2靶向治疗联合化疗。曲妥珠单抗具有 心脏毒性，尤其是与含意环类的化疗联用时，因此，探索兼 顾有效性与安全性的去;t环方案对HER2阳性乳腺癌十分 重要。在HER-2阳性乳腺癌(包括HR阳性和阴性)辅助治 疗方面,TCbH方案(多西他赛+卡转1+曲妥珠单抗)与ACTH 方案（多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗）的疗效 相当，且TCbH方案心脏毒性低。而局部分期偏晚的HER 2阳性且HR阴性乳腺癌通常预后不良，行去;t环方案新辅 助化疗的生存数据有限。在以;S环类、紫杉类为基础的辅助 化疗中，剂量密集化疗可改善生存，HR阴性者更倾向于从 中获益。在粒细胞集落刺激

6、因子（granulocyte colony stimulating factor, GCSF）的支持下，紫杉醇+卡尾白由常规的 每3周给药缩短至每2周给药的剂量密集化疗，可能是优化 去；1环方案的有效方法。2019年帕妥珠单抗在我国上市，我 国乳腺癌的抗HER-2治疗开始进入双靶时代，去;S环”的 需求与空间进一步提高。在本研究中，我们选择IIIII期HER -2阳性且HR阴性乳腺癌患者，分别予以密集PCbH方案（紫 杉醇+卡粕剂量密集化疗联合曲妥珠单抗）新辅助治疗+手术 切除和手术切除+标准辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗，比较 两组患者的生存和不良反应发生情况，旨在为高危HER-2 阳性乳腺癌选

7、择去;！环方案新辅助化疗提供参考。资料与方法1 .研究设计：这是一项2013年7月至2019年11月于中国医学科学 院肿瘤医院开展的前瞻性研究。纳入符合条件的IIIII期 HER-2阳性且HR阴性乳腺癌患者，根据患者就诊于肿瘤 内科时是否已行根治性手术，分为新辅助治疗组和辅助治疗 组。新辅助治疗组患者由粗针穿刺确诊，经临床分期，予以 剂量密集PCbH方案治疗，后行根治性手术。辅助治疗组患 者已行根治性手术，经病理分期，接受标准化疗联合曲妥珠 单抗治疗。对意向人群进行基线特征、生存情况、安全性等 分析。通过倾向性评分对新辅助治疗组和辅助治疗组患者进 行1：1匹配，以无复发生存为主要研究终点，比较

8、两组匹 配人群的生存情况。本研究经中国医学科学院肿瘤医院伦理 委员会批准（批号：NCC2014YZ-09）o2 .病例选择：纳入标准：（1）经组织病理确诊的浸润性乳腺癌女性患者, 新辅助治疗组患者需经粗针穿刺，辅助治疗组患者需已接受 根治性手术；（2）年龄为1875岁；（3）HER2阳性且HR阴 性（HR免疫组化阳性细胞10%）； （4）III期（新辅助治疗组 为临床分期，辅助治疗组为病理分期）；（5）未接受过抗肿瘤 药物治疗；（6）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECoG）评分为0 1分，脏器功能基本正常； 治疗前签署知情同意书。排

9、除标准：（1）T4期患者； TlNOMO患者；（3）双侧乳腺癌患者；（4）有其他恶性肿瘤 病史（原位癌除外）；（5）左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）50% 的患者。3 .治疗方法：（1）新辅助治疗组：患者接受PCbH方案新辅助治疗。紫 杉醇175 mgm2,卡箱血药浓度一时间曲线下面积（area under the curve, AUC）为4.0,每2周1次，共6个周期。化疗期间， 曲妥珠单抗2 mgkg（首次4 mgkg）,每周1次；化疗结束后， 曲妥珠单抗6mgkg,每3周1次，共1年。每周期化疗后 予GCSF一级预防。新辅助

10、治疗结束8周内，患者接受手 术，具体术式由外科医师决定。若术前化疗有效但不足6个 周期，应于术后补足。（2）辅助治疗组：患者接受研究者选择 的标准化疗方案，包括AC-TH方案、TCbH方案。AC- TH方案：；1环类药物（表柔比星90 mgm2或叱柔比星50 mgm2）联合环磷酰胺（600 mgm2）,剂量密集化疗（每2周1 次）或常规化疗（每3周1次），序贯紫杉醇（175 mgm2,每2 周1次）或多西他赛（75mgm2,每3周1次）联合曲妥珠单抗。 TCbH方案：多西他赛（75mg/m2）、卡柏（AUC为5）,每3周 1次，联合曲妥珠单抗。根据具体方案曲妥珠单抗可选择2 mgkg（首次 4

11、 mg/kg）、每周 1 次,或 6 mgkg（首次 8 mgkg）. 每3周1次，共1年。接受剂量密集化疗的患者均予G-CSF 一级预防。4 .新辅助治疗组基线检查和临床疗效评价：新辅助治疗前，结合查体、影像学检查对新辅助治疗组 患者进行临床分期，影像学检查需包括乳腺和区域淋巴结超 声、乳腺铝靶、乳腺磁共振检查（若无禁忌）。肿大的区域淋 巴结应通过细针穿刺获得病理学证实。每周期化疗前和手术 前均需对乳腺及淋巴结靶病灶进行检查、评估。每2个周期 化疗后进行影像学检查（同基线），根据实体瘤的疗效评价标 准（response evaluation criteria in solid tumors,

12、 RECIST） 1.1 进 行临床疗效评价，包括完全缓解（ComPIete response, CR）、部 分缓解（Partial response, PR）、疾病稳定（Stable disease, SD）和 疾病进展（progressive disease, PD） o 客观缓解率（ObjeCtiVe response rate, ORR）为被评价为CR或PR的患者所占的百分 比。5 .不良反应的监测和评估:根据美国国立癌症研究所通用不良事件评价标准 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Ev

13、ents, NCI-CTCAE) 4.0进行不良反应的评估。两 组患者若在化疗过程中出现疾病进展或出现无法耐受的不 良反应，新辅助治疗组患者若对治疗无反应，则停止化疗。 新辅助治疗组患者如果停止化疗，则经多学科讨论决定后续 治疗选择。两组患者完成化疗后有放疗指征者，常规接受辅 助放疗。允许激素受体表达为1%9%的患者接受内分泌治 疗。患者每3个月复查1次，持续2年；后每6个月复查1 次，持续3年；后每年复查1次。复查内容包括血常规、血 生化、肿瘤标志物(癌胚抗原、CAl25、CA153)、乳腺及区域 淋巴结超声、腹部超声，每半年行胸部CT或X线片，必要 时行骨扫描、脑MRL盆腔超声或MRL使用

14、曲妥珠单抗期 间，每3个月复查心脏超声，监测LVEF。6 .随访：通过门诊复诊、电话两种方式对患者进行随访，记录复 发事件、死亡事件、不良反应。随访截至2021年2月8日， 无失访患者。7 .研究终点：主要研究终点为无复发生存时间(recurrence - free survival, RFS),定义为从初始治疗(新辅助治疗组为术前化疗、 辅助治疗组为手术)开始至首次出现乳腺浸润性癌复发事件 (包括局部复发、远处转移、对侧乳腺发生乳腺癌)、任何原 因导致的死亡或末次随访的时间。次要终点包括总生存时间 (overall survival, OS)、新辅助治疗组pCR率、不良反应。OS定义为从初始

15、治疗开始至任何原因导致的死亡或末次随访 的时间。PCR率定义为在乳腺和腋窝淋巴结中均无浸润性癌 残留(ypTO/is、ypN0) o8 .统计学方法：应用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料的组间比 较采用X 2检验或FiSher精确概率法。采用最近邻法1 ： 1对 新辅助治疗组和辅助治疗组进行倾向性评分匹配，卡钳值为 0.2,诊断年份被默认进入匹配模型，其他匹配的协变量(年 龄、分期)是基于两组特征混杂因素的分析结果被输入，其他 变量作为补充协变量进行观察。使用标准差评估匹配后两组 患者之间的均衡性，标准差绝对值0.2的协变量为均衡性良 好。采用KaPlaIIMeier法进行生存分析

16、，绘制生存曲线， 组间生存率比较采用Log rank检验。生存时间的影响因素分 析采用COX比例风险模型，先进行单因素COX回归分析，然 后将单因素分析P0.10或明确有临床意义的变量纳入Cox 模型进行多因素回归分析。显著性检验均为双侧检验，检验 水准 =0.05O结果1 .患者的基线特征：共入选符合条件的乳腺癌患者166例，年龄为2073岁， 中位年龄为49岁，92例(55.4%)为绝经前。新辅助治疗组51 例，辅助治疗组115例，两组患者的年龄、T分期、TNM分 期和组织学分级差异有统计学意义，新辅助治疗组患者比辅 助治疗组患者更年轻(P=0014) T分期和TNM分期期别更 高(均P0.001),组织学分级偏低(P=0.001)两组患者的N 分期差异无统计学意义，新辅助治疗组中近一半为不可手术 的乳腺癌，