神经刺激用于中风康复.docx

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1、神经刺激用于中风康复中风等神经损伤可导致运动功能严重丧失。由于神经元 的可塑性，一些失去的功能可能会随着时间的推移而恢复。 然而，尽管有最有效的传统康复疗法，恢复过程往往缓慢且 不完整。随着我们对活动依赖性可塑性规律的理解不断加深, 神经调节干预措施正在开发中，以利用神经可塑性来实现更 快、更完全的恢复。在这里，我们回顾刺激驱动可塑性的原 理以及最常用的刺激技术和方法。我们认为，提高时空精度 是提高神经刺激效果和驱动更有用的神经元重组的一个重 要因素。因此，闭环系统和光遗传刺激在理论上有望作为促 进中风后脑修复的干预措施。介绍中风常常导致神经元死亡和永久性功能障碍。对运动皮 层造成严重损害，阻

2、碍运动控制，并导致自主性和生活质量 下降。通过神经可塑性，大脑有能力通过在残余神经元之间 形成新的连接来进行重组，这至少可以部分补偿丢失的神经 元。缺血性卒中后1-3个月是可塑性增强的关键时间窗口， 在此期间自发恢复和干预介导的恢复都得到最大化。然而， 自发重组往往不适应或不足以恢复功能到损伤前水平。研究 证据表明，突触周围神经元活动的相对时间在驱动可塑性方 面具有重要作用。通过神经刺激，有可能在两个神经元放电 之间的因果时间，从而诱导Hebbian尖峰时间依赖的可塑性。 因此，越来越多的研究人员正在研究不同的神经刺激方法， 目的是诱导神经系统的靶向可塑性变化，以减少病变的后果, 改善功能。在

3、这里，我们回顾了正在研究的主要刺激方法和技术， 首先检查刺激驱动可塑性的一般原理。由于神经系统组织的 复杂性和异质性，我们认为更有针对性的刺激技术可以更有 效地诱导可塑性，并且还可以导致具有更大功能益处的神经 重组。闭环刺激方法在这方面具有重要的优势，因为它们依 赖于（至少对于突触前成分）自然发生的大脑活动模式。因 此，这种方法更具体地针对参与自主运动控制的神经元。光 遗传学刺激也具有作为选择性刺激神经元并诱导目标神经 元亚群突触变化的工具的巨大潜力。该方法对于提高诱导神 经可塑性的功能相关性可能至关重要。它最终在人类身上的 使用将带来重要的实际挑战，并需要新的道德框架。与此同 时，在动物模型

4、中使用光遗传学和电刺激将增进我们对神经 可塑性和恢复机制的理解。我们在本次综述中重点关注中风, 因为它是全世界死亡和残疾的主要原因之一，并且目前的治 疗方法仍然匮乏。然而，所讨论的神经元可塑性原理和理解， 重塑神经元连接的新方法在理论上可以应用于其他类型的 神经或精神疾病，为脑疾病和损伤的治疗提供一个统一的框 架。刺激驱动可塑性原理突触后动作电位与突触输入的重复一致是解释活动依 赖性突触变化的驱动因素。在脉冲时间依赖性可塑性（STDP） 的总体概念下重新组合，重合活动可以鼓励的确切时间规则 长时程增强（LTP）或抑制（LTD）,可能会根据神经元的 类型甚至树突上的突触位置而变化。一般来说，旨在

5、利用 STDP增强皮质或皮质脊髓互连的刺激干预措施旨在增加突 触前和后神经元群体动作电位的重合性，并根据赫布因果关 系原则（Hebb）以正序时序（前后）。在这个框架中，当突 触反复参与突触后神经元动作电位的产生时，突触就会增强, 而当突触不重复参与动作电位的产生时，突触就会减弱。刺激方式可以采用三种主要的刺激方法来外源性增强连接神经 元的共激活：（1）重复刺激；（2）配对刺激；（3）闭环 刺激。如果互连突触允许，重复刺激可以直接募集突触前神经 元，也可以跨突触募集突触后神经元。通过配对刺激，可以 通过在神经系统内的两个不同位置施加刺激脉冲，对两个互 连的神经元群体施加精确的相对活动时间。闭环刺

6、激涉及更 复杂的刺激控制系统，该系统将突触后神经元群的刺激与从 神经元记录或大脑图像中检测到的突触前神经元的自发活 动同步。在一些其他形式中，闭环刺激可以涉及同步肌肉或 行为活动上的刺激而不是神经元记录（例如，由EMG信号、 运动检测或任务事件触发的刺激）。这三种一般策略并不相 互排斥。例如，兹伦纳等人最近表明，当在特定的大脑状态 （即节律的负相）精确应用重复刺激时，类似LTP的效果 可以得到改善。描述用于诱导可塑性的三种主要刺激方式。通过重复刺 激，突触前神经元被直接激活，突触后神经元被跨突触激活。 通过配对刺激，突触前和突触后神经元的同步由神经系统两 点的刺激直接控制。可以以开环方式应用重

7、复和配对刺激， 而不考虑当前的大脑或行为状态。然而，在闭环方法中，神经元（突触后）的刺激可以与神经元活动（例如动作电位或 脑电图）精确定时。在以下部分中，我们将描述基于这三种刺激方式的不同 神经刺激方法。尽管存在其他刺激技术，但我们将重点分析 采用经颅磁刺激（TMS）.电刺激和光遗传学刺激方法的实 验，这是当今临床和基础神经科学中目前使用的三种主要神 经刺激类型。重复刺激1、经颅磁刺激（TMS）TMS在人类中已广泛应用于初级运动皮层，以引发下行 皮质脊髓索和肌肉收缩（TMS诱导的运动诱发电位,MEP）。 这种非侵入性神经刺激技术已通过多种不同的方案得到应 用，其目标是改变皮质运动兴奋性以促进中

8、风恢复。重复 TMS （rTMS）和B突发刺激（TBS）方式是最常见的TMS 应用，旨在基于图1所示的重复刺激方式来驱动可塑性。通 常采用低频率（WlHZ）和高频率（25Hz） rTMS,其前提 是它们分别产生受刺激区域兴奋性的降低和增加。TBS方式 由50HZ的三个脉冲突发组成，每20OmS发送一次，也可用 于调节任一方向的兴奋性。突发序列可以连续传递20-40秒 （cTBS）,通常会对皮质兴奋性产生抑制作用，或者间歇性 传递（iTBS）,每次仅应用TBS序列2秒，中间有8秒暂停， 通常会促进效应。中风导致半球间抑制失衡，这最初是由于从病变半球到 健康半球的对侧抑制网络的经骈胭体激活减少引起

9、的。相反, 健康半球兴奋性的增加进一步有助于受损半球的抑制。rTMS 和TBS方案的使用目的是恢复半球间抑制的平衡。事实上， CTBS或低频rTMS可用于减少健康对侧半球区域的过度兴 奋性，iTBS或高频rTMS可增加病变皮层的兴奋性。这些差 异效应对于倾向于过度使用健康肢体的中风患者来说可能 是有利的。这种过度的补偿性使用可能会引起对侧半球的兴 奋性重组，并进一步增加对受伤半球的抑制，导致适应不良 的可塑性。因此，旨在减少这种半球间不平衡的刺激干预措 施可能会通过限制适应不良的可塑性并恢复受损半球的更 多正常功能来帮助中风患者。动物模型研究已经开始阐明TMS模式和TBS方案的一 些机制，特别

10、是在中风方面。对大鼠进行6天以上的TMS 和CTBS治疗似乎对参与血脑屏障完整性的蛋白质和细胞信 号分子具有神经保护作用，并促进血管生成和细胞因子反应 的有益变化。在小鼠中，cTBS通过调节光血栓形成中的 GABA能中间神经元传递来发挥直接和持续的作用。这是很 有趣的，因为阶段性GABA信号是小鼠药物治疗的潜在靶标。 TMS联合运动显著增加大鼠大脑中动脉闭塞后脑源性神经 营养因子和TrkB的表达。Hogan及其同事撰写了一篇关于 神经刺激和涉及神经可塑性的分子机制的有用综述。基础神 经科学方面的更多工作对于开发基于对神经刺激产生的分 子过程的理解的方案至关重要，从而优化临床疗效。尽管rTMS和

11、TBS有望改善中风恢复，但金标准随机对 照试验（RCT）也有许多负面报告。有几个因素可能导致这 种差异。对于患者而言，受试者的中风严重程度和中风发作 的干预时机以及其他已知影响皮质兴奋性的因素（例如年龄、 药物等）缺乏一致性。所采用的确切刺激方案以及干预后监 测效果的持续时间的一致性。这给严格评估fMS和TBS在 中风中的治疗效果带来了挑战。虽然大多数方案能够有效诱 导同侧和/或对侧皮质兴奋性的变化，这些兴奋性的变化并不 总是与运动改善相关。对于许多干预措施而言，皮质兴奋性 的诱发变化并未转化为运动功能的长期增益。我们认为最后 一点至关重要：为了有效，旨在促进运动恢复的刺激干预措 施必须以对神

12、经可塑性介导运动恢复的精确生理机制的充 分理解为指导，并与严格的验证研究相结合，以建立他们的 功效。值得注意的是，还有其他中风恢复模型（替代和利用 结构储备概念的双模式平衡恢复），它们较少依赖半球不平 衡，并且可以更好地解释治疗效果的个体差异。直接验证这 些模型的进一步基础科学研究以及人类神经影像学的临床 研究将有必要确定哪种观点最适用于给定的治疗方式。2、经颅直流电刺激（tDCS）tDCS依靠微弱的电刺激（例如0.5-4mA）来调节皮质 兴奋性。通过放置在感兴趣区域或网络上方的至少两个电极 （阳极和阴极）对头皮施加非侵入性刺激。据推测，皮质兴 奋性在阳极下方的区域中增加，而在阴极下方的区域中

13、降低。 tDCS是非侵入性的，相对容易管理，只有潜在的轻微副作 用。相对于其他技术来说，它也很便宜。它也可以设置为家 庭干预。因此，它作为治疗工具的潜力引起了人们对神经科 学和临床研究的极大兴趣。如上所述，中风可能导致大脑半球间抑制失衡，导致适 应可塑性不良。因此，与rTMS或TBS类似，已经测试了三 种主要的tDCS方案，以恢复半球间平衡并改善日常生活活 动或上肢康复。第一个方案旨在通过将阳极电极放置在耦合 的该区域上并将阴极电极放置在中性对侧区域（例如眶上区 域）上来增加受伤区域的兴奋性。第二种相反的策略是通过 将阴极放置在对侧皮层上方并将阳极放置在对侧眶上区域 来降低对侧皮层的兴奋性。最

14、后，第三种方法是将阳极和阴 极电极分别应用于病变区域和对侧区域。一些早期实验已经 发现了有希望的效果，例如对健康成年人的初级皮层施加阴 极刺激后，皮质运动兴奋性会持续一小时降低。然而，最近 对主动tDCS与假tDCS进行的随机研究和荟萃分析并未发现 任何tDCS方案后上肢偏瘫功能得到改善的明确证据。关于 日常生活活动，Elsner等人完成了一项荟萃分析（包括来自 12项随机对照试验的284名参与者），并发现当阴极应用于 对侧皮层时会产生显著的中度效应，但其他方案没有明确的 证据。尽管如此，与rTMS和TBS一样，tDCS机制尚未完全 了解，并且文献在所使用的刺激参数方面仍然缺乏一致性。 这方面

15、已经做了一些基础性的工作。在小鼠中，大脑中动脉 闭塞后对侧运动皮层的阳极高清tDCS增强了病变周围的神 经发生，并上调了病变半球中的PDGFA和GDF5表达，这 些因素涉及神经保护和下游可塑性途径。与TMS 一样， BDNF.TrKB和相关生长因子信号传导也与tDCS密切相关。 尽管截至撰写本文时，高清tDCS仍在开发中，并且与功能 MRL磁共振波谱或脑电图的结合可能是有益的，但机制理 解的不完整阻碍了该方法的有效性。需要更多的研究来发现 刺激模式中常见的可塑性机制和途径，从而确定高产机制目 标来优化刺激方案。3、侵入性电刺激尽管电极手术植入存在风险，但侵入性神经刺激技术也 得到了研究。电极与

16、目标神经元的距离越近，提供了卓越的 空间分辨率和刺激效率。这些因素可能会激活并诱导更有针 对性的神经元亚群的可塑性，这反过来可能提供更有效地重 塑神经元通路以实现功能恢复的方法。例如，经过测试，对 病灶周围皮质进行硬膜外刺激，并结合康复训练，可以促进 中风后的运动恢复。啮齿类动物的初步实验已促进行为改善, 并且I期临床试验也表明了治疗益处。尽管这些结果引起 了人们的热情，但不幸的是，m期临床试验并未显示出显著 的功能改善。这种失败可能是由于受试者之间电极放置的差 异以及病变严重程度、定位和范围的多样性造成的。需要进 一步的研究来准确确定如何使用硬膜外皮质刺激来改善中 风后的运动恢复。配对联想刺激（PAS）在PAS方法中，干预措施旨在同步突触周围神经元活动, 以引发尖峰时间依赖性可塑性。对于运动恢复，最常见的PAS 实验结合了运动皮层的TMS和脊髓或周围神经的非侵入性 电刺激。例如，一项针对19名健康受试者进行的研究表明， 当使用经脊髓刺激和经皮质刺激时，PAS促进初级运动皮层