白话“清洁验证” 第二篇.docx

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1、白话“清洁验证”第二篇前言书接上回，我们上篇文章(白话“清洁验证”第一篇)中对相关法规指南以及清洁工艺的 开发和设计进行了讨论，本篇文章我们接着说说第二阶段清洁验证/确认的内容。一清洁验证/确认一旦第一阶段清洁工艺开发和设计完成,就可以进入清洁验证生命周期的第二阶段清洁验证 /确认阶段，这也是我们传统的清洁验证阶段。我们按照FDA工艺验证的行业指南，同样将清洁验证/确认阶段也分为2个部分：2.1 阶段 设备/设施确认；2.2 阶段清洁工艺性能验证/确认。由于目前国内MAH制度的实施，第二阶段往往需要由研发机构向生产工厂或CDMo进行技 术转移。在进行技术转移的时候，我们会对设备和清洁工艺进行差

2、距分析，并根据差距分析 来确认是否需要进入2.1阶段，还是直接跳过2.1阶段进入2.2阶段。就像上文说的，由于研发机构在进行清洁工艺开发时有可能并不知道生产工厂或CDMO的 设备情况，在进入2.1阶段之前，可能还需要生产工厂或者CDMo继续进行第一阶段的延伸 设计和开发。并根据延伸设计和开发的结果确认是否需要重新对设备进行确认。当设备确认完成后，就要进入2.2阶段，在正式进入2.2阶段之前，我们还需要额外解决几 个问题：清洁残留标准的确定取样方法的分类及回收率研究最差品种的选择那我们逐项进行讲解。L清洁残留标准的制定在清洁工艺开发和设计阶段我们已经讲到了清洁残留标准的制定，但是由于篇幅问题，我

3、们 还是把部分细节内容放到这个章节来讲,读者请结合这两个章节来共同阅读清洁残留标准的 制定。我们在本章节使用问答的模式来解释这些细节问题。使用上述清洁残留标准计算公式时，是否还需要增加额外的安全因子？在PIC/S的备忘录Pl 052-1中，其写明“评估HBEL值与清洁限度之间的安全系数。采用10 作为系数可能是合理的，可相信不会超出允许暴露限”。在ISPE清洁验证指南中也写明由HBEL证明的清洁残留SL不能用作CPPQ之后的常规清洁 限度”。综上所述，作者认为使用HBEL来进行清洁限度计算时，应使用额外的安全因子。因为HBEL 本身是基于健康的暴露限值，意味着人员在每天接触该浓度化合物的情况下

4、，终生(80年) 是不会对健康造成伤害的。但是污染源不仅仅是清洁残留，空气传播、机械传播等都会带来 化合物的污染，因此使用HBEL作为清洁残留限度来说是不恰当的，因为结合其他污染源可 能就超出了 HBELo所以在使用HBEL的方法时，建议增加2-10之间的安全因子是更准确的。 如果化合物的HBEL我们不清楚的话，应该如何计算残留限度呢？PDE= (NOAELx Weight Adjustment) / (FlxF2x F3x F4x F5x)如果我们有NOAEL值，我们可以根据NOAEL值推导出HBELo如果我们没有NoAEL值，我们可以使用NoEL、LoAEL、LoEL值代替NOAEL推导，

5、但是需要 修改F5的对应取值（参见ICH Q3C）0如果以上数据都没有，我们仍可以使用OEL值来进行推导，详见下方公式：PDE （ g/天）=OEL （ g/立方米）X 10立方米（在8小时内工人吸入的体积）需要注意的是，OEL值计算PDE并不是一个太准确的方法，主要原因是由于OEL值是根据生 产工人来计算的，而PDE是针对所有人群计算的，有可能存在老人和小孩，两者是有差别 的，且相比于OEL, PDE有更多的获取途径。但是如果OEL值也没有，特殊情况下我们可以使用LD50来推导HBEL值。是否可以使用LD50推导HBEL值？在PDA TR29中给出了 LD50推导PDE的公式：LD50 BW

6、NOEL = 2000但是在EMA发布的HBEL问答和PIC/S Pl 053-1中有如下要求：Q：是否可使用LD50计算药品HBEL?A：不可以，LD50用作药品HBEL计算起始点是不够的。在APIC清洁验证指南中其进一步的解释：制剂和APl应该至少有一个或多个NO （A） EL或LO （A） EL值。只有非常少情况下，例如 药品早期开发阶段，可能没有No （A） EL或Lo （A） EL,这时可使用LD50值，但需要使用 非常保守的不确定性因子。无论如何，在此类情形下强烈建议限制将LD50作为POD,因为 LD50值在预测长期效应方面并不可靠。因此我们可以看出，就目前业界的认知，LD50用

7、来推导HBEL是不太被认可的，但是结合 APIC的解释，如果在所有数据都没有的情况下，且后续产品是一次性服药或短期用药的话， 是可以使用LD50来推导HBEL值的。如果LD50也没有或者不可用，我们应如何制定清洁合格限度呢？如果什么数据都没有，我们仍可以选择以下的方法制定清洁合格限度：-根据污染物结构，查询类似结构化合物的ADE/PDE值，然后进行预估；-用TTC进行清洁合格限度的计算；-根据1/1000日剂量或者IOppm的方式进行清洁合格限度的计算。既然所有指南都推荐使用HBEL作为清洁合格限度，那么我们之前清洁验证的限度应如何处 理？是否还有必要保留1/1000日剂量和IOppm的限度制

8、定方法？需注意的是，HBEL的方法仅适用于具有药理活性的污染物。不具备药理活性或者灭活破坏 药理活性的污染物不能使用HBEL的方法推导清洁合格限度。在EMAHBEL问答和PIC/SPI053-1中，有如下规定（ISPE也发布了此观点）：对于已有产品，生产商可保留其历史曾使用的清洁限度，将其作为警戒限，前提是在考虑清 洁工艺能力时，它们足以保证不会高于HBEL水平。为首次引入某个设施的产品建立清洁警 戒水平时，可采用类似的方法。但是在2021年发布的WHo指南中，其给出了不同的观点：在历史GMP文件中所建议的清洁验证可接受标准并未考虑HBELo现在应计算基于HBEL的 清洁限度，并与正在使用的清

9、洁限度进行比较。之前建立的清洁限度如果比HBEL更为严格，也是可以使用的。如果有数据存在（即统计学 过程控制），所有警戒限和行动限均不应该依据历史上建立的清洁限度，而应基于统计学分 析。从上面2种不同的观点来看，作者更倾向于WHo的观点，既在没有任何改变的情况下，我 们不应该人为的允许其超出之前的限度。警戒限和行动限也不应该由之前不合理的标准所代 替，应该基于统计学的数据。另外，由于EMA、PIC/S和ISPE都表述了可以使用HBEL推导的合格限度，舍弃历史更严格 的限度，但是基于污染本身只有负面影响，作者不建议大家在可以控制更严格的基础上放宽 清洁残留的限度。如果车间设备材质不同，导致某几个

10、设备不好清洁至合格标准，是否可以设立额外的限度？是可以的，在PDATR29中，有如下描述：为了评估一个由多个操作单元组成的操作步骤，重要的是计算每一操作设备中的累积残留。 MACO是可能存在于不同设备的共用面积上所有目标残留的总和。通常一个设备组中每一共 用表面都采用相同的限度。另一种选择是将MACO的总量不平均地分配给不同的设备，其 总量依然可以有效反应出MAe0。例如，如果一个设备组包含三个独立容器，三个容器具有 相同的表面积，如果将MAC按照总表面积平均分配，则限度可能为1.0 gcm2,相反， 可以不平均地分配MAC0,使设备A的SAL为0.5 gcm2,设备B是1.0 gcm2,设备

11、 C 是 1.5 gcm2oHBEL的推导公式以及查询方法HBEL主要是ADE和PDE, ADE的推算公式如下：POD X BWADE =UFc X MF X PK 在期国 （EMA HEBL指南）PDE的推算公式如下二POD BW PDE =Fl X F2 F3F4F5 之注助圈 （ICH Q3C）需注意的是：起始点（POD）是外推得到HBEL的剂量水平。起始点可以有多种形式，它可以来自动物或 人体数据，剂量水平可以对应不同的反应水平。它亦可依据评估当时药品的开发阶段。药品 开发后期，会有越来越多的数据，就有几个POD供选择。在此情况下，应采用最相关或最 保守的HBEL。当然，最恰当的PoD

12、应该由专家判断谨慎选择。在PIC/S的指南中，其给出了目前欧盟推荐的查询网站和网址：如果制造商是原研厂家（或原研厂家的受托方），应使用/提供原研的药理和毒理数据。如果制造商不是原研厂家，则应查询多个数据源，例如：欧盟公共评估报告：https:/www.ema.europa.eu/en/medicines/field_ema_web_categories%25253Aname_field/Hu man/ema_group_types/ema_medicine_en产品特性摘要https:/www.medicines.org.uk/emc/毒理在线https:/toxnet.nlm.nih.gov

13、/毒性文献数据库（ToxRefDB）https:/catalog.data.gov/dataset/toxicityreference-database-bcfl9ACToRhttps:/www.epa.gov/chemical-research/actor综合风险信息系统https:/www.toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/iris.htm主管当局或原研厂家给出的用以确保工人安全的职业暴露水平（OEL） （WHO, OSHA, MAK）ECHA注册化合物数据库（https:/echa.europa.eu/information-onchemicals/registe

14、red-substances）HBEL推导人员资质要求及注意事项EMA和PIC/S在指南中给出了他们对于HBEL推导人员的资质要求：“基于健康的接触限值应由在毒理学/药理学方面具有足够专业知识和经验，对药物熟悉并 且具有确定基于健康的接触限值（例如职业接触水平（OEL）或每日允许摄入量）经验的人 来确定（PDE）”。另外，关于使用外部毒理学顾问，EMA和PIC/S还要求：“如果与专家签订合同以提供HBEL,则在进行工作之前应已达成符合GMP第7章要求 的合同协议。对于制造商“购买 HBEL评估而不记录对HBEL适用性的评估，不被认为 是可以接受的。提供者（包括特定的技术专家）作为合格的承包商”

15、。美国ASTM （美国材料与试验协会）在其指南E3219-20中也对HBEL评估人员资质提出了要 求：应要求提供可证明其教育背景的履历（例如，毒理学，药理学，医学或其他与健康有关的学 科）；在该领域的多年经验；多年积累HBEL的经验。以下专业信息也可能会有用：诸如美国毒理学委员会（DABT）或欧洲注册毒理学家（ERT）的证书与该领域有关的出版物。拥有认证和/或出版物并不能直接证明其在HBEL推导中的能力。但是，认证注册机构通常 需要相关学科的学位，毒理学主要领域的基础知识，至少五年的相关毒理学经验，是否适合 注册（例如，通过发表的作品，报告或评估），以及目前从事毒理学实践的专业人士。因此， 拥有证书确实可以支持资质要求。尽管“合格专家”并不需要所有上述条件，但是有关这些领域的适当文档证明了拥有在该领 域工作所需的专业知识。其他项目的清洁限度除了化学污染物的清洁残留限度外，我们还应该建立其他项目的清洁限度，一般包括但不限 于：目视清洁；微生物限度；细菌内毒素；清洁剂（等同于APl残留，限度及算法参见ICHQ3C）；降解产物（等同于APl残留，若无HBEL值可采用其它方法）。对于目视清洁，是清洁验证/确认必须执行的一项操作，如果目视清洁不合格，化学残留检 测合格，也是不允许放行设备的。