白话“清洁验证” 第一篇.docx

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1、白话“清洁验证”第一篇前言在医药行业中有很多老师讲过清洁验证和清洁确认的话题,所以作者本不想写清洁验证这个 系列的文章，但是考虑到目前很多的培训或者文章中将清洁验证讲的太过专业化，很多读者 听完后看完后还是不明白最终究竟应该如何做,所以作者决定写一个白话版的清洁验证文章, 整个文章我们尽可能不使用专业术语,而是使用“大白话”的方式来对清洁验证来进行讲解， 给感兴趣的读者一个参考。一清洁验证法规和指南的历史讲到清洁验证，我们先说其法规和指南，这样我们后续文章中部分的观点，我会直接写明来 自于哪个法规指南，便于大家自行查阅。需要注意的是，由于法规指南都来源于不同的机构，而不同的监管机构的理念可能彼

2、此之间 存在差异，就导致这些法规指南中可能存在部分不一致的内容，至于读者要遵守哪些法规指 南，那还要基于读者产品的法规市场以及个人理解来决定。下面我们将列出涉及清洁验证的相关法规指南：1 .GMP首先我们要了解企业应当进行清洁验证是GMP的要求，无论是FDA、EU还是NMPA,都在 GMP中列明了清洁的相关要求。不同的是FDA的21CFR属于“规章”，其只是写明了设备设 施清洁合格的要求，并未使用过多的内容来描述清洁验证的内容，而是在指南或指导原则中 写明了 FDA的期望。而EU GMP和中国GMP的正文中写明了对清洁验证的要求。EU GMP 附录15 Qualification and Va

3、lidation中单独将清洁验证作为一节来进行了规定，NMPA在2015 年发布的GMP附录：确认与验证中也单独将清洁验证作为其中的一个章节来进行了规定。 不过需要注意的是EUGMP(VoIUme 4)在其法律法规体系中属于GUideline,是不需要强制 执行的。而中国GMP最初是属于“部门规章”，但是国家市场监督管理总局在2022年8月 份发布关于废止和修改部分规章的决定(征求意见稿)中，拟将GMP纳入“规范性文件” 管理，但是无论是属于部分规章还是规范性文件，中国GMP都是要求强制执行的，所以大 家如果要理解清洁验证的要求，应优先学习GMP中的内容。2 .官方机构指南除了 GMP之外，部

4、分官方机构也发布了行业指南或者指导原则对清洁验证的相关内容进行 了细化要求和说明，作者将部分官方机构发布的指南进行了整理汇总，详见下表：FDAGuide to inspections validation ofcleaning processes清洁工艺验证检查指南1993年EMAGuideline on setting health based exposure limits for use in risk ide ntification in the manufacture of different medicinal products in sh a red facilities在共用设

5、施中生产不同药品使用风险 辨识建立健康暴露限度指南2015 年Questions and answers on imple mentation of risk-based preventio n of cross-contamination in prod uction and Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the m anufacture of different medicinal products in shared facilities?基于风险防止

6、药品生产中交叉污染以 及“共用设施中不同药品生产风险谑!J 所用基于健康的暴露限设定指南”实施 问答2018 年WHOPoints to consider when includin g Health-Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning validation 清洁验证U包括基于健康的暴零限(H BEL)时的考虑要点2021 年PI052-1 Inspection of health base d exposure limit (HBEL) assessm ents and use in quality risk mana gement基于健康的暴

7、露限值(HBEL)的评估及其在质量风险管理中的使用的检 查指南2020年PIC/SPI053-1 Questions and answers o n implementation of risk-based pr evention of cross-contamination i n production and Guideline on S etting health-based exposure Iimi ts for use in risk identification in the manufacture of different mdi cinal products in share

8、d facilitie s,基于风险防止药品生产中交叉污染以 及“共用设施中不同药品生产风险识 所用基于健康的暴露限设颓南”实施 问答2020年CFDI药品共发生产质量管理指南（征求意见稿）2021 年3 .行业协会发布指南或行业视角部分行业协会例如PDA、ISPE等也发布了多个指南对“清洁验证”这个主题进行了细化的指 导，详见下表：发布机构指南名称族布年份PDAPDA TR29 Points to Consider forCleaning Validation清洁验证考虑要点2012 年PDA TR49 Points to Consider forBiotechnology Cleaning

9、 Validatio n生物制药清洁验证考虑要点2010 年ISPECleaning Validation Lifecycle - Ap plications, Methods, and Controls 清洁验证生命周期-应用、方法和控制2020年APICGuidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutic al ingredient plants 原料药工厂中清洁验i正指南2021 年ASTME3106-18 Standard Guide for Scie nce-Based and Risk-Based Cle

10、ani ng Process Development and Vali dation基于科学和风险的清洁工艺开发和验 证的标准指南2018 年E3219-20 Standard Guide for Deri vation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)基于健康的暴露极限(HBEL)推导的 标;隹指南2020年Pharmaceutical onlineCleaning Validation for the 21st century21世纪清洁睑证2019 年*需注意的是，表中列明的指南并不一定是指导清洁验证内容的，但是部分指南对清洁验证 过程中的某

11、些内容很关键，例如HBEL的推算。上述的法规指南都表明了监管方和行业协会的态度和目前的看法，不同于监管机构，行业协 会在指南的指导方面具有更好的灵活度。但是自2015年EMA发布HBEL指南（GUideIineon setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露 限度指南）之后，行业内都将HBEL作为清洁验证合格限度的

12、算法之一，导致2015年后大 量的指南或指导原则更新，我们也可以看出，上述列举的大部分机构，包括WHO、ISPE. APIC等都在2015年后更新了其指南，其主要升级的原因就是合格限度计算方法的更新以及 生命周期概念的引入。二清洁验证生命周期概念FDA在2011年发布了行业指南一工艺验证：一般原则与规范,将工艺验证分为工艺开发、 工艺性能确认、持续工艺确认。FDA在该指南中，将生命周期的概念引入到工艺验证活动中， 将前端的工艺开发以及后端的持续工艺确认放入了工艺验证活动中，从此工艺验证不再是一 次性的活动，而是一个持续监测并不断优化的过程。同样，清洁验证也适用于该理念，PDA在2012年更新的

13、PDATR29清洁验证考虑要点中 就已经引入了这个概念，将清洁验证也分为了清洁工艺的开发与设计、清洁验证/确认和验 证状态的维护。而在2020发布的ISPE清洁验证指南、2021年发布的WHO清洁验证指南、 APIC的清洁验证指南中也引入了这个概念，NMPA在2021年发布的药品共线生产质量管 理指南（征求意见稿）中也引入了这个概念。在后续发布的指南中，清洁验证的生命周期逐渐的完善化，目前主要是分为清洁工艺开发、 清洁验证/确认以及持续清洁确认，简单来说，清洁工艺的开发就是对清洁工艺在实验室的 研究和评估，确认清洁工艺的CQA和CPP,并进行实验室确认的过程，这个过程往往也涉 及到清洁验证分析

14、方法的开发和验证。而清洁验证/确认则是我们传统的连续3次的清洁验 证，在这个过程中我们会进行取样并检测以证明我们的清洁方法是有效且稳定的。后续的持 续清洁确认则是基于质量风险管理而制定出的后续监测方案，有可能只需要进行目测，也有 可能是每批监测。我们将在正文中进行描述。清洁验证的生命周期和工艺验证的生命周期是类似的，都是起始于清洁方法的开发和设计， 从源头开始进行控制，结束于产品退市或方法取消，在过程中进行持续监测。但是也存在着 很大的不同，相比于工艺验证中可能存在着大量的变异来源以及批内差异而言，清洁验证并 没有这么复杂，关于统计学的应用也会比工艺验证略微简单，我们也会在后续对应章节中描 述

15、这块内容。三清洁工艺的开发和设计好，看到这里，我们终于开始进入清洁验证的正文了。我们先来讲讲清洁验证生命周期的第 一部分：清洁工艺的开发和设计。实际上目前国内大部分厂家这块工作都是欠缺的，相比于 清洁工艺的开发与设计，他们更愿意花费时间和金钱在产品生产工艺的开发和设计上，特别 是FDA在近年来推行QbD （质量源于设计）的理念，大部分企业都在产品工艺开发上投入 了大量的时间和金钱，进行DOE （实验设计）或OFAT （单因子法），而在清洁方法的开发上， 他们甚至连简单的实验室模拟都不做，仅仅是给生产提供部分溶解度信息，由生产车间使用 通用方法来进行清洁，而这也往往是后续清洁验证失败的主要原因之

16、一。那么我们今天就来讲讲清洁工艺开发和设计需要做什么呢？在我们开始这个话题之前，我们回答这么2个问题：a）清洁的目的是什么？b）清洁验证的目的是什么？先回答第一个问题，清洁的目的是为了将污染物去除，来防止污染和交叉污染。第二个问题EU GMP和中国GMP进行了解答，我们看一下：EU GMP：清洁验证是有记录的证据表明，给定的清洁规程有效且可重复地去除了污染物、 先前产品的残留物与低于预定义阈值的清洁剂。目的是证明清洁过程始终符合预定的验收标 准。中国GMP：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 EUGMP说的比较拗口，我们来转化成白话，既清洁验证的目的是为了证明清洁方法的有效 性和持