浅谈星形胶质细胞在中枢神经系统的作用.docx

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1、浅谈星形胶质细胞在中枢神经系统的作用刘楠I张晓静2(河北医科大学法医学院，河北石家庄050017)摘 要：星形胶质细胞是一种广泛存在于中枢神经系统的神经胶质细胞，生理状况下起着 支持神经细胞、清除代谢产物的功能，并对各种损伤作出反应。本文就星形胶质细胞在中 枢神经系统中的形态和功能特性等相关知识进行简要论述，以期更加深入的了解其存在的 重要意义和探索新的治疗价值。关键词：星形胶质细胞；形态；生理学；功能与作用星形胶质细胞(AStrOcyte, AS)是中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的主 要细胞成分之一，是特殊分化的神经胶质细胞，也是脑内分布最广泛的非神经

2、细胞，其数目 比神经元多五倍。它们连续分布于整个CNS,并在维持CNS健康中发挥重要、复杂的功能。 AS通过反应性星形胶质细胞增生对各种CNS损伤做出反应，这种反应已经成为CNS结构损 伤的一种病理学标志。随着对CNS疾病认识的深入以及分子生物学等相关学科的发展，AS 在CNS正常功能的维持及病变或损伤时所发挥的重要作用受到了越发广泛的关注，成为了 近些年神经科学的研究热点。一、星形胶质细胞概述L星形胶质细胞的基本形态星形胶质细胞呈星形，有大量由胞体向外伸出的放射状突起，部分突起末端膨大附着 在毛细血管基膜上形成终足，或伸到脑表面形成胶质界膜。根据AS形态与解剖位置的差异 区分，可被分为两个主

3、要的亚型：原浆性和纤维性。原浆性AS主要分布于灰质，表现为 许多细小分支的球状体分布形态；纤维型AS主要分布于白质，表现为许多长纤维样的形态。 电镜下两者之间可以形成缝隙连接，且均可以与邻近毛细血管形成血管周足。AS在整个CNS 中是有序分布的，以一种连续的、不重叠的方式存在回。AS的大家族包括：原浆性和纤维 性星形胶质细胞，视网膜上的Miiner细胞，小脑的伯格曼细胞，第三脑室底部的伸展细胞， 垂体细胞等。随着对星形胶质细胞功能的重要性、多样性和复杂性认识的增加，不同星形 胶质细胞间的特殊性和异质性得到广泛关注。大量的证据表明，原浆性和纤维性星形胶质 细胞在区域和局部水平上，存在着分子、结构

4、、和功能上的多样性，同时星形胶质细胞与 神经元关联的数量、复杂性和多样性随着进化程度而大大增加。2 .星形胶质细胞的分子标记物光镜下，AS直径910m,核大，呈圆形或卵圆形，常染色质多，异染色质少而分散， 核仁不明显。电镜下，核周体轮廓不规则，胞质内游离核糖体、粗面内质网和高尔基体等 细胞器较少，但含有丰富的糖原颗粒及大量胶质丝(glial filament) Expression of glial fibrillary acid protein (GFAP) has become a prototypical marker for immunohistochemical identifica

5、tion of astrocytes. 0 胶质丝是构成 AS 骨架的主要成 分，由胶质细胞源性纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)构成，其仅 存在于AS中，已经成为AS的免疫组化鉴定的特异性标志，广泛用于各种关于AS直接或间 接研究中。GFAP被分为不同的亚型，包括GFAP a、B、丫、 5和,但各个亚型的详 细分工和作用目前还不清楚因L 此外，SlOO蛋白、谷氨酸转运体(glutamate/aspartate transporter, GLAST)和谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase, GS)也可作为AS的分子 标

6、志物16”,但其特异性并不是很强，另外一些分子标记如AIdhILl正处于研究中。一般 情况下，正常AS并不表达或者表达极低GFAP,当发生CNS损伤时，会有反应性AS增生甚 至胶质瘢痕的形成，此时GFAP表达急剧上升，表明GFAP可能在AS对CNS损伤做出反应时 发挥重要作用回。在转基因老鼠的研究中显示，GFAP表达对于大多数AS的表型和功能并不 是必须的，但是其表达在反应性AS增生和胶质瘢痕形成的过程中发挥重要作用F、3 .星形胶质细胞的生理学星形胶质细胞胞膜上虽然有钾和钠离子通道并能诱发内向电流，但沿着其突起并不能 诱发或者传递动作电位，其兴奋性的表现为调节细胞内钙离子增加的能力I这对于星

7、 形胶质细胞之间以及星形胶质细胞和神经元之间的细胞联系具有重要意义。神经元释放递 质如谷氨酸和喋吟等可导致AS内钙库的钙释放，引起钙离子升高进而触发AS释放递质(如 谷氨酸)进入细胞间隙，反作用于神经元和相邻的AS。相邻AS间、AS与少突胶质细胞及 室管膜细胞之间通过缝隙连接构成电偶合的连接方式，形成多细胞网状结构或胶质细胞集 合体，它们可在神经活动时更快地缓冲摄入细胞内的K+,在信号传导时更快地传播第二信 使(Ca2+波的升高)在细胞间扩散而作用于更多的细胞。二、星形胶质细胞在中枢神经系统中的作用星形胶质细胞在中枢神经系统灰质和白质的发生发展过程中，发挥了许多重要作用。 如AS可参与介导轴突

8、生长和一些神经母细胞的迁移，通过释放分子信号影响突触的形成和 功能、诱导Clq补体表达进而影响突触修饰等。对白质的发育，AS缝隙连接蛋白和 缝隙连接的丧失或功能障碍则可以引起髓鞘形成障碍小。AS的作用主要表现在以下几个方 面：L血流量的调节星形胶质细胞具有广泛分布的突起，构成神经组织网架，其突起参与构成血脑屏障， 从血液中摄取营养物质供给神经元，并通过与血管的广泛联系和多元的双向活动，调节CNS 的血流量。近期研究显示，AS产生和释放的多种分子介质，如前列腺素(PGE)、一氧化氮 (No)和花生四烯酸(AA),在调节CNS的血管直径和血流量方面发挥重要作用。此外，AS 可同时与血管、神经元突起

9、发生联系。通过这些联系，AS可感受血流变化来影响突触的活 动，如在视觉皮层中，利用fMRI可以检测视觉刺激对血流量变化影响，证实血流量的改 变取决于AS的功能。4 .维持体液、离子、PH和递质平衡AS在维持突触间隙的液体、离子和递质平衡中发挥重要作用，这对于正常的突触传递 是至关重要的。AS表达电压门控的Na+、K+和Ca+通道，不仅可以产生短暂的电信号，更 重要的是参与调节细胞内外的PH值，对维持内环境稳定具有重要作用。AS膜上有Na+H+ 交换体、碳酸氢盐转运体、单胺酸转运体和空泡型质子ATP酶,，其突触上有丰富的水通 道蛋白4 (AQP4)和吸收K+的转运蛋白2P22O AS还可以通过表

10、达神经递质(如谷氨酰胺，GABA 和甘氨酸)的转运蛋白和相关消化酶清除突触间隙的某些神经递质，影响细胞增殖、分化、 发育、激活以及信号传递回。5 .调节突触的功能近年来的研究表明，胶质细胞通过释放和摄取神经递质、调节离子平衡和影响突触发 生等方式，在突触发生、突触传递和突触可塑性等方面起重要的调节作用。首先，胶质细 胞具有促进突触形成的作用。在体外纯化培养的视网膜神经节细胞中，有胶质细胞存在的 情况下，突触形成的数量和活性显著增强。其次，神经元释放的递质可以激活胶质细胞上 相应受体，释放活性分子，调节突触传递效率和神经元的兴奋性。再者，参与突触可塑性 形成。LTP是突触可塑性的重要形式，被认为

11、是学习和记忆的基础，而LTP的形成需要AS 参与。LTP的诱导需NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体激活，而NMDA受体充分激活则依赖 于星形胶质细胞分泌的D-丝氨酸，提示胶质细胞可能主动参与脑高级功能活动的调节2 o 最后，AS可通过调节突触活性分子(包括谷氨酸、喋吟、GABA、和D-丝氨酸)等的释放来影 响突触的功能。此外，AS还可以通过释放生长因子及相关分子来对突触产生直接影响，如 肿瘤坏死因子 (TNF )通过诱导突触后膜插入 AMPA ( -amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid)受体可影响突触可塑性

12、 的稳 态T6 .参与能量和新陈代谢AS的突起，一方面与血管形成血管周足，另一方面和神经元的核周体、突触相联系， 使AS能够从血管摄取葡萄糖来给神经元物质代谢提供能量。CNS中糖原颗粒也主要分布在 AS中，通过糖原降解，用以维持细胞离子的稳态、神经递质的摄取和代谢。最新观点表示， AS糖原可以在低血糖和神经元高度兴奋性期维持神经元的活动7 .参与构成血脑屏障血脑屏障（BBB）是一种扩散屏障，以分子的极性和大小为基础来阻碍某些分子进入脑实 质.。BBB的主要功能性成分是脑毛细血管内皮细胞形成的紧密连接，这些内皮细胞被基底 膜、管周细胞和AS终足包围。大量的实验表明，AS产生的BBB诱导分子如GS

13、NO的缺失 可能导致BBB完整性的丧失。体外实验研究表明，在成年小鼠体内，AS通过其终足特殊的 BMP信号机制来调节损伤时BBB的功能，当信号中断时，导致BBB的通透性增加加。8 .反应性星形胶质细胞增生的作用9 . 1反应性星形胶质细胞增生的简介当CNS发生疾病或损伤时，AS会做出反应性变化，称为反应性星形胶质细胞增生。 最近，有学者提出反应性星形胶质细胞的一个新定义28,包括四个关键特性：（1）反应性 AS增生可对CNS的各种程度的损伤和各种形式的疾病做出反应；（2）反应性AS随着损伤的 严重程度，出现分子表达、细胞肥大、增生和瘢痕形成的连续变化；（3）反应性AS增生变 化是由胞内外信号分

14、子以特定的方式进行控制；（4）反应性AS增生变化具有改变AS活动的 潜力，通过AS活动的改变可对周围神经细胞和非神经细胞产生有益或有害的影响。10 2反应性星形胶质细胞增生的分子触发从反应性AS轻度增生到胶质瘢痕的形成，是一个随着病变程度而逐步变化的连续过程。 许多种类的细胞信号分子可以触发反应性AS增生，包括：（1）多肽生长因子和细胞因子如 IL6, TNFa , INF , TGFB, FGF2等；（2）先天免疫介质如脂多糖（LPS） ； （3）神经递质如 去甲肾上腺素；（4）喋吟如ATP； （5） 一氧化氮（NO）在内的活性氧簇；（6）缺氧和葡萄糖匮乏； 与神经退行性变有关产物如B -淀

15、粉样蛋白，（8）细胞增殖的调节因子如内皮肽T等12。11 3反应性星形胶质细胞增生的分类对不同程度的反应性AS增生，AS形态和功能表现不同的变化。轻度至中度反应性AS 增生表现为：个别AS的GFAP表达上调、胞体和突起不同程度肥大，相邻的AS突起没有实 质性变化，而很少或没有星形胶质细胞的增殖。重度反应性AS增生表现为：GFAP表达上 调、AS增殖和胞体和突触明显肥大，超过之前AS正常的个体范围，邻近的AS突起大量地 交织和重叠在一起，致使AS个体范围模糊和破坏，这些变化可以导致组织结构的持久性改 变。严重的AS增生伴随胶质瘢痕形成表现为：大量的AS增殖，反应性AS突起重叠、个体 范围闭合，密

16、集紧凑的胶质瘢痕形成M0最新研究表明，胶质瘢痕对炎症细胞和感染周 围的神经起到保护和屏障作用，特别是在组织严重损伤、坏死、病原物或自主免疫引发的 炎症处，胶质瘢痕与组织重组和结构改变相关，并在触发性损伤已经消退后持续作用。6. 4反应性星形胶质细胞增生的保护作用研究证实，反应性AS对CNS细胞有保护作用，主要通过：（1）摄取潜在的兴奋性毒素 谷氨酸刈3=（2）通过产生谷胱甘肽对抗氧化应激ma1；（3）释放腺昔保护神经组织因 （4）免受NH4+毒害；（5）降解B -淀粉样肽保护神经（6）促进血脑屏障的修复加；（7）外 伤、中风和梗阻性脑积水后减少血管性水肿（8）稳定细胞外液、离子平衡和降低癫 痫发作阈值叱；（9）限制损伤或者病变部位炎症细胞或者传染源扩散.29H30H3840o反应性AS增生和胶质瘢痕形成在调节CNS炎症中起着举足轻重的作用加。各种不同类 型的刺