欧盟GMP附录-对除菌过滤的14条要求.docx

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1、欧盟GMP附录.对除菌过滤的14条要求本文对欧盟GMP附录无菌药品生产中除菌过滤相关的条款进行了总结，其中液体除菌 过滤方面有14条要求，如下：1、如果产品不能在其最终容器中进行灭菌，则溶液或液体应通过除菌级过滤器（最大孔径 0.22 m,经过适当验证能得到无菌滤液）过滤进行灭菌，然后无菌灌装到预先灭菌的容器 中。所选择的过滤器应确保与产品相容并符合上市许可。延伸：选择除菌过滤的前提条件是一一产品不能进行最终灭菌。选择的除菌滤器，其相容性 需要经过确认。2、可在整个生产过程的多个环节使用预过滤器和/或除菌级过滤器，以确保在最终除菌过滤 器前液体中的微生物限度低且受控。由于除菌过滤工艺和其他灭菌

2、工艺相比有潜在的额外风 险，应通过除菌滤器进行额外过滤，且应尽可能靠近灌装点，过滤工艺应被视为污染控制策 略（CCS）的一部分。延伸：最终除菌过滤前需要取样测试待过滤液体的微生物限度，应低于IOCFU/IOOmL最终 除菌过滤应尽可能靠近分装点，同时在污染控制策略中应描述产品最终除菌过滤的位置及选 择依据。当由于特殊原因不能在分装前设置除菌过滤时（比如：添加佐剂的疫苗或除菌过滤 大幅降低活性蛋白时.），应有对应的分析及研究以支持相应的工艺。3、过滤系统组件的选择及其在过滤系统内的互连和布置，包括预过滤器，应基于产品的关 键质量属性，并经过论证和记录。过滤系统应尽量减少纤维和颗粒的产生，不会导致

3、或产生 不可接受的杂质，不能有改变产品质量和功效的特性。同样，过滤器特性应与液体相容，且 不受待过滤产品的不利影响。应评估产品成分的吸附和过滤器成分的提取/浸出。延伸：过滤系统应根据在工艺中接触溶液的特点进行评估，以选择可提取物测试、吸附性、 浸出物测试、兼容性的测试范围，通常接触产品活性成分的滤器应进行浸出物测试及吸附性 测试，如果仅接触其他溶液，应考虑进行可提取物测试。同时，还要考虑滤器是否会引入其 他杂质。4、过滤系统的设计要点：允许在经过验证的工艺参数范围内操作。保持滤液的无菌性。最大限度地减少最终灭菌级过滤器和产品最终灌装之间所需的无菌连接数量。允许在需要时执行清洁程序。允许在必要时

4、进行灭菌程序，包括在线灭菌。允许在必要时在过滤前后对0.22 m最终灭菌级过滤器进行在线完整性测试，最好作为一个 封闭系统。应选择在线完整性测试方法，以避免对产品质量产生任何不利影响。延伸：除菌过滤的工艺参数范围需要经过验证；滤器应能够清洁和灭菌，尤其是针对某些上 游工序使用的滤器，由于可能会重复使用，那么需要对其清洁方法、储存方法以及灭菌方法 进行规定和验证，包括重复使用的次数，也需要单独验证。5、液体的除菌过滤应根据相关药典要求进行验证。验证可以按产品的不同规格或变化进行 分组，但应在最差情况下进行。分组的理由应该是合理的并记录在案。延伸：这一条主要提到了除菌过滤分组法验证，比如同一制品的

5、不同过滤批量、同一工序可 能用到的不同滤器，均可以考虑适当的分组原则。6、在过滤器验证期间，应尽可能使用待过滤产品用于除菌级过滤器的细菌截留测试。如果 要过滤的产品不适合用于细菌保留测试，则应证明合适的替代产品用于测试。细菌滞留试验 中使用的挑战微生物应该是合理的。延伸：滤器的细菌截留测试应尽可能使用产品溶液进行测试，如果产品溶液有杀菌作用时， 可适当冲洗或采用模拟溶液，虽然这里提到可以使用模拟溶液，但是实际开展时尽量别用， 在GMP检查中非常容易被挑战。细菌截留测试使用的挑战菌按照ASTM F838,可以使用缺 陷假单胞菌(ATCCl9146)。7验证期间应考虑和建立的过滤参数应包括但不限于

6、：7.1 用于过滤器完整性测试的润湿液：它应该基于过滤器制造商的建议或待过滤溶液。应建立适当的完整性测试标准。如果系统用非产品的液体冲洗或在线测试完整性,应采取适当措施避免对产品质量造成任何 有害影响。7.2 过滤工艺条件：液体预过滤保留时间和对微生物负载的影响必要时使用液体预处理滤器最大过滤时间/过滤器与流体接触的总时间最大工作压力流速最大过滤体积过滤温度过滤已知体积的溶液所用的时间和过滤器的压差。延伸：这一条主要介绍的是除菌过滤应建立的过滤参数，需要特别说明的是，当使用厂家建 议外的溶液进行完整性测试时，比如厂家给出的测试溶液是纯化水，但是企业使用PB溶液 进行测试，那么就需要针对该溶液单

7、独建立完整测试的方法和标准，需经过额外确认。8、应实施常规工艺控制以确保符合经过验证的过滤参数。关键工艺参数的结果应包含在批 记录中，包括但不限于过滤已知体积的溶液所需的最短时间和过滤器的压差。应记录和调查 生产过程中与关键参数的任何显著差异。延伸：强调应验证过滤一定体积溶液所需的最短时间，其主要目的为识别潜在过滤器泄露。 在批记录中应记录过滤时长及过滤压差。工序文件应对过滤参数范围进行规定，且经过必要 的验证。9、建议使用PUPSIT滤器，除非经合理评估不适用。(这一条比较复杂，后面开文单独介绍)10、如果除菌过滤系统由多个除菌滤器组成以实现目标液体的除菌过滤，那么该过滤系统为 单独的灭菌单

8、元，在完成除菌过滤后，该系统内的所有滤器均应完成滤器完整性测试。IK如果使用冗余过滤系统，当主过滤器在使用后进行完整性测试通过时，可不用对冗余滤 器进行测试。当主过滤器测试失败，则应对冗余滤器进行测试，同时应进行调查和风险评估 以确定失败的原因。延伸：滤器使用后的完整性测试失败在实际生产中经常能见到，但并不一定表示滤器泄漏， 也可能是滤器管道连接或者未经有效冲洗而造成失败。不论如何，一旦测试失败，在批记录 中均应进行记录并分析原因，那怕后续测试能够通过。12、最终无菌过滤前应取样测试微生物。如果使用了冗余滤器，则应在第一个过滤器之前进 行。取样系统的设计应避免引入污染。13、液体除菌过滤器应在

9、单批次使用后丢弃，同一过滤器不应连续使用超过一个工作日，除 非得到验证。延伸：滤器的重复使用需要额外验证，包括重复使用滤器的细菌截留、灭菌及清洁方法、储 存方法、相容性等，同时也包括滤器的完整性测试。如果过滤原液或半成品，不建议重复使 用。14、如果产品的阶段性生产已在CCS中得到适当证明并得到验证，过滤器用户应：评估并记录与给定液体的除菌过滤工艺中过滤器使用时间相关的风险。执行并记录有效的验证和确认研究，以证明过滤器用于给定除菌过滤工艺和给定液体的持续 时间不会影响滤器的性能或滤液质量。记录过滤器的最长验证使用时间并实施控制以确保过滤器的使用不超过验证的最长持续时 间。应保留这些控制的记录。实施控制措施以确保不再使用被产品或清洁剂残留物污染或以任何其他方式被认为有缺陷 的过滤器。延伸：重点强调阶段性生产过程中滤器的使用注意事项，特别是连续使用的时长，应额外注 意。企业应建立滤器供应商清单，对滤器厂家提供的资料进行必要的审核，包括：灭菌证明、 COA,相容性材料等。