最新糖尿病肾脏疾病与肠道菌群的研究进展2024.docx

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1、最新糖尿病肾脏疾病与肠道菌群的研究进展2024摘要糖尿病肾脏疾病是糖尿病严重的微血管并发症之一,病因复杂,机制繁多, 病程较长且预后较差，给患者的生活带来极大的威胁。近年来，关于肠道 菌群的研究越来越深入，肠-肾轴理论进入糖尿病肾脏疾病领域，带来新的 治疗理念。本文综述了肠道菌群在糖尿病肾脏疾病发生发展中的作用，并 探讨了肠道菌群治疗糖尿病肾脏疾病的潜在治疗策略。近年来,随着糖尿病患病率的持续攀升,糖尿病并发症的人数也各达到前 所未有的规模。糖尿病迁延日久易引起肾脏损伤，进而发展至糖尿病肾脏 疾病(diabetic kidney disease , DKD),其发病机制不明确、治疗效果未 达预

2、期，给患者的生存和生活质量带来了极大的困扰。目前越来越多的研 究集中在延缓肾脏的病变进程，近年来肠-肾轴理论进入DKD领域并带来 全新的治疗理念及方案。本文就肠-肾轴理论探讨肠道菌群与DKD相互作 用的机制，为DKD的诊断和治疗提供理论依据。一、DKD与肠道菌群DKD是糖尿病严重的微血管并发症之一，约30%40%的糖尿病患者患 有DKD ,约50%的DKD可进展为终末期肾脏疾病(end stage renal disease , ESRD) 1 o DKD是血糖升高引起的慢性肾功能丧失，一般认 为是高血糖所致糖基化终末产物、葡萄糖转运蛋白!(glucosetransporter1 , GLUT

3、I)等产生过多,导致机体多种病理生理障碍，包括高血压、足细 胞损伤、炎症反应、自噬功能受损等，导致肾小球毛细血管病变，促使进 行性肾小球硬化和肾小管纤维化，不能有效过滤血液，肾小球滤过率 (glomerular filtration rate, GFR)下降，从而造成肾脏结构和功能的进行 性改变2,3o肠道菌群在生理和疾病状态中都发挥着重要作用,可以抵御病原体、提供 营养物质，也可以损害免疫和代谢系统的稳态，与肥胖、炎症性肠病、糖 尿病及其并发症等多种疾病相关4o由于肠道微生物生态失调，绒毛长 度和杯状细胞数量减少，破坏细胞紧密连接蛋白，肠壁纤维化增加，导致 微生物和毒素泄漏到血液中，这可能与

4、DKD发病相关5 o对糖尿病引起早期DKD的研究表明，肠道菌群和血清代谢产物的差异取 决于蛋白尿水平6 0与对照组相比，DKD患者肠道菌群中疣微菌门 (Verrucomicrobia) x 变形菌门(Proteobacteria)和梭杆菌门 (FUSobaCteria)的相对丰度增加，内毒素的浓度更高，炎症细胞因子积累 更多7 o Tao等8 研究发现DKD患者的肠道菌群组成与糖尿病患者和 健康对照者不同,通过检测粪便中埃希氏-志贺氏菌属和普雷沃菌属的水平 可区分糖尿病和DKDo高水平的炎性多糖如葡萄糖甘聚糖诱导炎性细胞因 子产生，这是活泼瘤胃球菌(RUminOCC)CCUS gnavus)定

5、植到肠道导致 DKD的一个指标9 0与对照小鼠相比，db/db小鼠(早期2型DKD遗 传模型)肠道菌群中厚壁菌门/拟杆菌门的比例相对增加，拟杆菌属、另枝 菌属和副拟杆菌属的丰度降低，同时肾组织显示了一系列与DKD相关的 肾脏指标变化(包括肾小球肥大、毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩张)； 以往研究显示，拟杆菌属、另枝菌属和副拟杆菌属与抗炎因子显著相关 10 0无菌小鼠接受来自患有重度蛋白尿(SeVere proteinuria, SP)和轻 度蛋白尿(mild proteinuria, MP)的DKD小鼠的粪便菌群移植(faecal microbiota transplantation, FMT

6、)后,FMT-SP 小鼠出现比 FMT-MP 小 鼠更严重的蛋白尿表现。在DKD中，由于肾脏功能下降，尿素增加，刺 激肠道微生物产生毒素等代谢产物，导致肠上皮屏障的改变11 。以上结 果表明肠道菌群与DKD发展相关，肠道微生物组的差异可能是调节肾功 能改变的关键因素之一，因此可能成为延缓DKD进展的潜在标靶。二、肠道菌群参与DKD的可能机制脂多糖(IipopoIysaccharide)脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁外膜中的重要组成成分，也被称为内毒素。 脂多糖刺激免疫系统的细胞，特别是巨噬细胞和内皮细胞，被激活并合成 和分泌各种引起炎症反应的效应分子12 糖尿病患者血液中的脂多糖增 加,导致全身炎

7、症、胰岛素抵抗、肾功能不全和尿毒症毒素生成增加13 01 . Toll 样受体(TolI-Iike receptors, TLR):TLR是种系编码的先天免疫受体，研究发现DKD患者肾组织中TLR2和TLR4表达上调14 。DKD患者肠道菌群紊乱时,革兰氏阴性菌过度生长, 伴随脂多糖水平升高,通过与TLR2和TLR4结合参与炎症反应,激活NF- B信号通路激发炎症因子肿瘤坏死因子O(TNF-a)、转化生长因子B(TGF- )s白细胞介素(IL)-1、IL-6等产生，诱发肾小球硬化和肾小管间质纤维 化，导致肾脏损伤加重15 o研究发现，缺乏TLR2的小鼠炎性细胞因子 表达下降，胰岛素敏感性增加和

8、葡萄糖清除加快。TLR2缺乏可通过减少 蛋白尿、足细胞损伤、巨噬细胞浸润和炎症介质的产生来保护肾脏16。 一项临床研究首次确定了 TLR4在人类糖尿病肾脏组织中的过度表达，阻 断TLR4受体基因表达，可抑制由脂多糖诱导的炎性反应和胰岛素抵抗 17 o止匕外，DKD早期肾小球TLR4表达上调可导致IL-17和尿白蛋白 水平升高,IL-17可促进细菌移位，使催产杆菌等有害菌进入血液循环， 加重炎症反应，诱发DKD肾损伤。2 .细胞凋亡：长期用脂多糖干预小鼠会导致代谢性内毒素血症,导致全身炎症和糖尿病 发病增加，脂多糖还能诱导小鼠蛋白尿发生18 o脂多糖可降低3-磷酸 肌醇依赖性激酶-I(PhoSP

9、hC)inositide-dependent protein kinase-1, PDKl)的表达，刺激促凋亡p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，诱导 细胞凋亡，加速DKD的发展19 与PDK1在人体内肾脏中的保护作用 一致，研究发现PDK1在肥胖大鼠的肾小球中表达下调；与早期人类DKD 发展相似,在大鼠出现显著蛋白尿或肾小球细胞凋亡之前就已经处于DKD 早期阶段。在尚未出现DKD的2型糖尿病患者肾小球中也发现PDK1下 调20。这些数据表明，PDK1的下调可导致足细胞损伤，因此可能参与 DKD的发展。(二)肠源性毒素1 .志贺样毒素：肠道微生物产生的有毒代谢物会通过NADPH途径刺激活

10、性氧类 (reactive oxygen species, ROS)的产生，诱发炎症反应，导致蛋白尿和 足细胞损伤，破坏肾脏组织。研究发现，DKD患者的粪便样本中志贺氏杆 菌的丰度增加，大肠杆菌-志贺氏杆菌可以穿透肠道屏障,加重肠漏，这可 能是糖尿病患者形成慢性炎症状态的原因之一21 0大肠杆菌通过产生一 种或多种志贺样毒素来损害肾脏中的肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞 22o2 .尿毒症毒素：Mosterd等23 研究表明，DKD患者的肠道菌群结构破坏，产生大量尿 毒症毒素，如对甲酚硫酸盐(P-CreSOl suIfatez PCS)s 口引口朵硫酸盐(indole sulfate, IS),

11、苯基硫酸盐(Phenyl suIfatez PS)和三甲胺N-氧化物 (Trimethylamine N-oxidez TMAO)等，导致肠黏膜屏障受损，并随血液 循环进入肾脏，损害肾小管细胞导致肾小球恶化，进而造成肾脏损伤，促 进肾脏疾病的发展。研究表明，高水平的PCS可能导致胰岛素抵抗和肾小 管间质纤维化23 0 IS诱导肾小管细胞凋亡和坏死，受损的肾小管上皮 细胞过度产生TGF-B 1 ,诱导肌成纤维细胞促进肾纤维化。KikUChi等24 发现，PS是肠道菌群衍生的一种肠源性尿毒症毒素，通常在肾功能衰竭患 者中检测到并导致蛋白尿的发生，被视为DKD疾病进展的标志物之一。Li等25 在DK

12、D小鼠模型中探索了肠道菌群(包括异芽泡杆菌、厌氧菌 和布劳特氏菌等)参与调节肾功能的机制,厌氧菌与体内TMAO增加有关， TMAO水平升高会促进肾脏氧化应激和炎症,随后导致肾间质纤维化和功 能障碍。(三)短链脂肪酸(Short-Chain fatty acids, SCFA)SCFA属于双歧杆菌、乳酸菌等益生菌重要代谢产物，在被G蛋白偶联受 体(G protein-coupled receptors, GPCPs ,包括 GPR41 s GPR43s GPR109A和Olf78等)摄取后到达远处组织如肝脏、脂肪组织和肾脏等。 作为肠道菌群的主要SCFA产物,乙酸盐对肠道内部环境具有复杂的影响。

13、 据报道，在无菌小鼠的血液中几乎检测不到乙酸盐，而高脂饮食喂养小鼠 的乙酸盐含量显著增加,表明乙酸盐可能是肠道菌群活性的潜在指标26 o1 . SCFA-0lfr78 :Olfr78在肾小球旁器官和小阻力血管的平滑肌细胞中表达，其人类直系同 源物(hOR51E2)在人类肾脏、心脏和骨骼肌等多种组织中表达27 。PIUZniCk等27 发现，肠道来源的乙酸可被肾小动脉表达的相应受体(如 OIfr78)接受，激活肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS),导致肾血管收缩、肾间质纤维化和肾小球高血压。作为一种缺氧传 感器，OIfr78在肾素分泌和血压调节中发挥

14、作用28 o此外，血管紧张 素II(AngiOtenSin,Ang )促进足细胞和肾小球内皮细胞的形态变化促 进细胞外基质的沉积，促进炎症因子和促纤维化趋化因子的分泌，加速 DKD 进展29 02 . SCFA-GPR43-胆固醇：DKD的临床研究和实验模型表明,肾脏中的胆固醇积累与肾小球硬化的发 展相关；过多的胆固醇积聚在足细胞中可能会导致脂毒性，如内质网应激、 溶酶体损伤和线粒体功能破坏，从而进一步恶化代谢紊乱和DKD的发展 30 0 HU等30 发现大鼠血清乙酸水平与肾脏胆固醇含量之间存在正 相关,且体外实验表明，用乙酸盐刺激人肾脏细胞可提高GPR43的表达， 破坏胆固醇稳态，GPR43

15、 siRNA治疗显著减少了乙酸诱导的脂质积聚， 同时伴随着相应的低密度脂蛋白受体(LDLR)、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMGR)s白细胞分化抗原36(CD36)和趋化因子CXC配体16(CXCL16) 表达的下调31 o这些结果表明，肠道菌群可能通过激活乙酸盐/GPR43 信号通路来破坏胆固醇稳态。因此，肠道菌群产生的乙酸盐通过激活 GPR43介导胆固醇稳态失调,导致DKD的肾小管间质损伤,减弱肾脏保护作用。(四)胆汁酸(bile acid, BA)初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇转化，进入肠道，被肠道菌群转化为次级胆 汁酸。次级胆汁酸可与其受体如法尼醇X受体(farnesoid X recep

16、tor, FXR) 和TGR5结合，可以通过减少足细胞损伤和系膜扩张来改善DKD ,并在预 防DKD进展方面显示出潜在的治疗潜力。此外，血浆中胆汁酸的积聚通 过产生氧自由基和促进炎性因子释放而损害肾小管细胞膜，导致肾功能损 害的进展22 01 . BA-FXR :糖尿病患者的FXR表达降低；糖尿病动物模型中，FXR及其靶基因在肾脏 中表达下调，糖尿病FXR缺乏小鼠表现出严重的肾损伤、白蛋白尿以及肾 小球和肾小管间质的各种结构变化32 0 FXR的激活降低了脂肪生成和 肝脏糖异生，并通过产生抗菌肽抑制细菌过度生长和移位33 o补充FXR 激动剂，如牛磺熊去氧胆酸，已被证明可以减轻db/db小鼠的肾小球和 肾小管损伤，改善肾脏的功能和结构变化34 。2 . BA-TGR5 :TGR5的表达和活