曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展2023.docx

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1、曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展2023摘要小细胞肺癌恶性程度高、易转移，治疗手段相对匮乏，预后较差。化疗的 治疗地位不容忽视，但其常引起骨髓抑制，且补救性措施有时并不会立即 起效，并增加新的不良反应风险。对于出现严重骨髓抑制的患者，只能延 迟给药或中断治疗，进而影响疗效。曲拉西利(trilaciclib )是一款高效、 选择性的CDK4/6抑制剂，在化疗前预防性给药，可诱导骨髓造血干/祖 细胞暂时停滞在细胞周期的Gl期，从而减少了暴露于化疗药物中造成的 损伤。与单一谱系的刺激因子不同，在trilaciclib的作用下，减少了化疗 导致的严重外周血中性粒细胞、红细胞以及血小板减少症的发生

2、,并对淋 巴系也起到保护作用，改善免疫微环境，提高患者治疗疗效。本文将对 trilaciclib药理作用以及在小细胞肺癌中应用进行综述，旨在为临床提供 更加全面客观的用药依据。前言在中国，肺癌(IUng cancer, LC)是目前发病率和死亡率均居于首位的 恶性肿瘤川。其中小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占全部 肺癌的15%20%2-3,是侵袭性极高、异质性很强的神经内分泌肿瘤。 其进展快、恶性不艘高、治疗手段有限、预后差,虽然免疫检查点抑制剂 的出现为SCLC患者显著延长了生存期4-6,但化疗仍是SCLC的治疗基 石。然而大部分肿瘤患者在接受化疗后,会

3、出现不同程度的骨髓抑制。SCLC 一线化疗中约有50%的患者发生中性粒细胞减少和贫血,20% 30%的患 者出现血小板减少，其中3级的中性粒细胞减少和血小板减少为20% 35%4-5,导致患者无法完成标准治疗进而影响到治疗疗效、降低患者的 生存质量甚至危及生命。因此减少甚至避免化疗所致骨髓抑制的发生或减 轻其严重程度是临床亟待解决的问题，目前临床治疗措施为针对不同谱系 的生长因子来改善骨髓抑制，如针对粒系的重组人粒细胞刺激因子，针对 红系的促红细胞生成素，针对巨核系的白介素、促血小板生成素等。这些 生长因子虽可短暂地改善外周血状况，达到缩短骨髓抑制时间的目的，但 并不能保护骨髓免受化疗药物的细

4、胞毒性作用，因此并非真正意义上的骨 髓保护，而且其不良反应(发热、骨痛口、血栓形成8等)也限制了这 些药物的应用。全系骨髓保护作用的高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白 依赖性激酶4和6 ( CDK4/6 )抑制剂曲拉西利(trilaciclib )应运而生。 本文将就Trilaciclib的药理作用以及在SCLC中应用进行综述。01、TriIaCidib的药理作用化疗药物可以杀伤快速分裂的肿瘤细胞，但选择性差，具有活跃分裂性质 的骨髓细胞也会受到影响，进而出现骨髓抑制造成患者出现粒细胞减低、 贫血、血小板减低等，导致治疗周期延迟、化疗药物减量，住院时间延长 等，不仅影响治疗疗效，也严重降低了患者

5、的生存质量甚至危及患者生命。CDK4/6被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子，其通过与一类叫细胞周 期蛋白D（ dcyclin D ）的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb ）, 释放转录因子（E2F ）,进而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从 DNA合成前期（GI期）进入到DNA复制期（Sl期ITrilaciclib是一种 高效、选择性、可逆性CDK4/6抑制剂，可在化疗期间保护造血干细胞和 祖细胞（hematopoietic stem andprogenitor cells , HSPCs ）并提高抗 肿瘤治疗疗效。HSPCs和淋巴细胞群的增殖均高度依赖于CDK4/6活性 9-12

6、,需通过CDK4/6调控才能进入增殖周期。在暴露于trilaciclib后 停滞在细胞周期G1期13,细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀 伤，在化疗期间保护造血干细胞和前体细胞。有研究显示，在接受细胞毒 性药物作用的情况下,trilaciclib的一过性、药物诱导的细胞周期停滞可 通过阻止HSPC增殖来抵抗化疗引起的细胞损伤口 3-14。与骨髓等健康组织不同,许多肿瘤细胞并不是CDK4/6依赖性的,因此对 trilaciclib诱导的G1期阻滞具有抵抗作用。体外研究显示 使用trilaciclib 体夕处理Rb缺失的SCLC细胞并未诱导其阻滞在G1周期，也未保护细 胞免受化疗引起的细胞毒性

7、15。止矽卜，动物实验也显示出了同样的结果, 在CDK4/6依赖性瘤小鼠模型中进行试验表明,化疗前给予CDK4/6的 一过性抑制也未拮抗化疗的预期抗肿瘤作用。这些数据表明trilaciclib可 联合细胞毒性药物使用起到保护骨髓而不拮抗抗肿瘤作用。临床研究也已 证实trilaciclib可帮助患者更好地耐受治疗所需的标准化疗剂量，并且不 影响化疗的抗肿瘤治疗疗效160为评价trilacidib效应的一过性和可逆性，使用Uilacidib处理CDK4/6 依赖性成纤维细胞24 h ,其结果显示成纤维细胞在治疗期间表现出强烈的 G1细胞周期阻滞，但在trilacidib洗脱后16 h内恢复至基线并

8、重新进入 细胞周期。在洗脱16 h后进行检测发现，细胞周期动力学保持正常，与 本试验中未处理的对照细胞相似。这些结果表明，trilacidib可在CDK4/6 依赖性细胞中产生一过性和可逆性G1细胞周期阻滞口 7oTrilaCidib联合化疗使用时，对T细胞一过性的抑制可正向改变肿瘤免疫 微环境18-19。正向调节肿瘤微环境中T细胞亚群的增殖，与增强细胞 毒性T细胞应答一致20,产生的细胞毒性T细胞和调节性T细胞 (regulatory T cell , Treg )之间细胞周期动力学的差异性改变导致细胞 毒性T细胞的比例高于Tregs. T细胞活化增强和调节性T细胞介导的免 疫抑制功能降低2

9、1-24。止匕外，通过IL-2和IFN-Y相关检测，化疗基础 上单独增加trilacidib或与ICI组合增加了 CD8+T细胞的细胞毒性功能。 这些事件促进了细胞毒性T淋巴细胞介导的肿瘤细胞清除。因此，数据证 实trilacidib介导造血干/祖细胞保护同样产生了 T细胞短暂增殖停滞(保 护其免受化疗诱导的损伤)，随后在恢复过程中调整了 T细胞比例，在 Tregs较少的情况下激活细胞毒性T淋巴细胞导致观察到抗肿瘤反应。02、Trilacidib在小细胞肺癌患者中的临床应用2.1 I 期临床试验(G1T28-02 ) 这是一项旨在评估trilaciclib联合依托泊昔/卡粕(E/P )治疗晚期

10、SCLC 的安全性、有效性和药动学的临床试验，分为2个部分，共纳入122例患 者。2.1.1 第1部分研究目的为评估DLT ,共纳入29例患者，trilaciclib为200 mgm2组 10 例，240 mgm2 组 19 例，结果显示与 trilaciclib 为 200 mgm2 组 比较，240 mgm2组3级血液学不良事件较少，且减少了粒细胞集落 刺激因子(G-CSF : 33.3% vs. 50.0% 红细胞生成刺激剂(0 vs. 20.0% ) 使用，降低了红细胞输注(11.1%vs. 40.0% 血小板输注(0 vs. 10% 严重感染(11.1 % vs. 20.0% )和静

11、脉使用抗生素(11.1 % vs. 40.0% )患 者的比例。因此将240 mgm2确定为RP2Do2.1.2 第2部分共纳入77例患者,进行1 ： 1随机,最终trilaciclib组39例,安慰剂组 38例；化疗方案为依托泊昔100 mgm2第1 3天、卡粕AUC为5时 第1天、trilaciclib为240 mgm2或安慰剂第13天(直到疾病进展 或者出现不可耐受的不良反应)o其研究结果显示：trilaciclib组患者3 4级血红蛋白下降发生率为10% ,严重中性粒细胞减少发生率(febrile neutropenia , FN )为5.1% ,而安慰剂组分别为18%及42.1 %。

12、随着时 间的推移trilaciclib组红细胞输血率为0.5/100周，3%接受了促红细胞生 成素治疗，对照组分别为18100周和5%o与安慰剂组相比，trilaciclib 组因血液学不良反应而推迟治疗的比例降低(39.5% vs. 67.6% , P=0.017),需降低剂量的患者明显减少(7.9% vs. 35.1% , P=0.0033 % TrilaCidib未景?响至I患者近期疗效ORR( 66.7% vs. 56.8% , P=0.3831 ) 及无进展生存期(6.2 m vs. 5.0 m ;HR=0.71 P=O.1695 )总生存期(10.9 m vs. 10.6 m ;

13、HR=O.87 ; P=0.6107 ) 2502.2 Trilaciclib中国首个注册临床关键性研究在接受依托泊昔/卡钳或拓扑替康治疗的中国广泛期SCLC患者中使用 trilaciclib进行骨髓保护，是一项随机、双盲、安慰剂对照的In期临床试 验。该研究共入组95例患者，其中12例患者进入开放标签的安全性及 PK评价，结果证实在中国患者的药代动力学特征、安全性及骨髓保护作 用与西方人群临床数据相当，因此选用240 mgm2剂量进入随机双盲安 慰剂对照的第2部分。第2部分研究为随机对照研究部分，共纳入83例 患者，在每个化疗周期的开始前给予240 mgm2 trilaciclib或安慰剂静

14、 脉滴注。截至2021年12月结果显示，与安慰剂组相比，化疗前使用 trilaciclib可显著缩短第1周期严重中性粒细胞减少持续时间(0vs.2d , P=0.000 3 ),显著降低严重中性粒细胞减少(severe neutropenia , SN ) 的发生率(7.3% vs. 45.2% ,P0.000 1 FN 的发生率(2.4% vs. 16.7% , P=0.026 7 )以及3/4级血液学不良反应的发生率(53.7% vs. 88.1% ,P=0.000 5 ）o Trilaciclib 240 mgm2在中国患者中耐受性较好，药代动 力学特征与西方人群相似。在化疗前给予tri

15、laciclib ,能改善中国广泛期 SCLC患者对化疗的耐受性26。2.3 真实世界数据2022年中国临床肿瘤学会（CSCO ）上公布了 trilaciclib在中国广泛期 SCLC患者中首个真实世界研究数据，共30例患者参加的研究结果显示, 首个治疗周期SN发生率3.3% （ 1/30 ）,仅1例接受拓扑替康（TPT）患 者发生了 SN ,无FNo 3/4级血液学不良事件发生率为20.0% , EP和TPT 方案分别为11.5%和75.0%o 10.0%患者（7.7%EP和25.0%TPT ）接受 静脉或口服给予抗生素治疗。16.7%患者接受G-CSF治疗，EP和TPT方 案的比例分别为1

16、1.5%和50.0%o所有治疗周期累计SN发生率6.7% , EP方案3.8% , TPT方案25.0% ,未报告FN , 3/4级血液学不良事件发 生率36.7% , EP和TPT方案分别为26.9%和100%o静脉或口服给予抗 生素的发生率为13.3% , EP和TPT方案为11.5%和25.0% , 26.7%患者 接受了 G-CSF治疗。提示Trilaciclib在接受多种治疗方案的中国广泛期小 细胞肺癌（ES-SCLC）患者有良好的全面的骨髓保护作用，疗效趋势一致, 安全性良好。03安全性TrilaCiClib的3项II期随机对照临床试验安全性汇总数据结果见表1 ,在 trilaciclib组122例患者和安慰剂组118例患者中，分别有94.3%和 96.6%的患者发生至少一项不良事件（adverse events , AE ）, 29.5%和 25.4%的患者