乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南.docx

《乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南.docx（26页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治 疗方法之一。截至2023年6月1日，国家药品监督管理局已 批准56个用于HR+/人表皮生长因子受体2阴性（HER-2-） 乳腺癌患者的内分泌治疗相关药物（含通过一致性评价的仿 制药），按照其作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂、选 择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释 放激素类似物、孕激素类44个内分泌药物以及CDK4/6抑制 剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂12个内分泌治疗联合使用 的靶向药物。内分泌药物不同的作用机制和药学特性以及长 期用药等因素能直接影响患者的用药依从性和

2、用药安全，为 规范乳腺癌内分泌治疗药物的药学服务，促进临床合理用药, 中国药师协会肿瘤专科药师分会联合全国多学科专家，基于 临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用推 荐意见分级的评估、制定及评价证据分级法、德尔菲法和专 家访谈，制定了乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023 版）。指南主要聚焦于HR+/HER2乳腺癌患者的内分泌治 疗,由于篇幅所限指南中未纳入HER2阳性靶向药物。指 南涵盖内分泌治疗全程化药学服务的6个维度、22个关键问 题，为药师进行药学服务提供科学依据。【关键词】乳腺肿瘤；内分泌治疗；芳香化酶抑制剂； CDK4/6抑制剂；药学服务一、引言乳腺癌是女性发病率最

3、高的恶性肿瘤。作为一类异质性 较强的疾病，不同分子分型乳腺癌的治疗方案存在较大差异。 激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性患者约占70%, 内分泌治疗是这部分乳腺癌患者的经典治疗方案，可用于（新） 辅助治疗以及晚期全身治疗。内分泌治疗药物通过抑制雌激 素生成或阻断雌激素与受体结合等方式抑制乳腺癌细胞的 增殖，不良反应比化疗轻且使用方便，但长期治疗时由于雌 激素缺乏导致的类围绝经期症状、骨关节症状、子宫内膜病 变、心理困扰等不良反应也不能忽视。近年来，CDK4/6抑 制剂等靶向药物联合内分泌治疗给临床治疗带来新的选择， 但同时也增加了药物相互作用等用药安全问题，因此需要药 师参与到临床治疗中，

4、为临床及患者提供全程化药学服务。目前，现有乳腺癌内分泌治疗相关指南多偏于临床，尚 缺少长期用药中全程化、规范化药学服务相关的指南指导药 学实践。为此，中国药师协会肿瘤专科药师分会在中国药师 协会和国家癌症中心的指导下，基于临床循证证据，借助自 身专业特长和药学服务实践经验，联合全国多学科专家制定 了本指南，以促进乳腺癌内分泌药物的合理使用，为该类药 物的药学服务提供参考。二、指南形成方法1 .指南发起机构与专家组成员：本指南由中国药师协会肿瘤专科药师分会发起并组织， 在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，联合多学科专家, 基于临床循证证据、药学服务实践和专家研讨，共同制定。2 .指南工作组与专

5、家组：本指南专家涵盖肿瘤药学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、 循证医学、卫生经济学和肿瘤护理学等相关领域，可细分为指南指导组、指南编写组和秘书组。所有工作组成员均填写 了利益冲突声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。3 .指南使用者与应用目标人群：本指南适用于所有开展乳腺癌内分泌治疗药物药学服 务的医疗机构。指南使用者为各级医疗机构的药学及临床工 作者(包括医师、护师等相关工作人员)。指南推荐意见的应 用目标人群为使用内分泌治疗的乳腺癌患者。4 .药学服务内容的遴选和确定：通过系统检索国内外乳腺癌内分泌治疗相关药物的指 南、系统评价和相关研究，以及与临床实践中内分泌治疗或 相关药学服务经验丰富的肿瘤

6、药学、医学及护理学专家研讨, 指南工作组拟定了 6大类关键问题框架，涵盖22个临床药学 服务内容，以在线问卷形式对药学服务相关问题的重要性进 行调研和评分。收集汇总2次专家意见，最终遴选出9个药 学服务相关临床问题。5 .证据分级与依据：指南工作组针对最终纳入的关键问题，参考人群、干预、 对照和结局因素进行检索，检索范围包括PubMed Embase. Clinical trials、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、 万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库。采用推 荐意见分级的评估、制定及评价(Grading of Recommendations

7、 Assessment, Development and Evaluation, GRADE)方法对证 据质量和推荐意见进行分级。6 .推荐意见的形成：指南工作组基于检索到的国内外临床证据、专家意见， 结合药学服务实践，形成乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指 南的内容，并形成了相关临床问题的推荐意见。对于管理性 临床问题，根据相关药事法规、指导原则及药品说明书的规 定，形成A级证据，强推荐建议。三、关键问题与推荐意见(一)药品基本信息与药学特性1 .药品基本信息：目前，国内上市的乳腺癌内分泌治疗相关药物按照作用 机制可分为选择性雌激素受体调节剂(SeleCtiVe estrogen recepto

8、r modifier, SERM)、选择性雌激素受体下调剂(SeleCtiVe estrogen receptor downregulation, SERD)、芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitor, AI)、促黄体生成素释放激素(IUteiniZing hormone releasing hormone, LHRH)类似物、孕激素类药以及 内分泌治疗联合使用的靶向药物。其中，靶向药物包括mTOR 抑制剂、HDAC抑制剂和CDK4/6抑制剂。本指南收录截至 2023年6月1日国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,

9、 NMPA)已批准的 56 个用于 HR+/HER 2乳腺癌患者内分泌治疗的相关药物(含通过一致性评价 的仿制药，个别品种因目前临床应用过少或未纳入指南而未 收录)。2 .药代动力学特性：乳腺癌内分泌治疗相关药物涉及口服剂型、注射剂和植 入剂等多种剂型，作用机制多样，药代动力学特性差异较大, 药师在进行药学服务时应特别关注。SERM. AL孕激素类药物和靶向药物均为口服小分子 药物，多数药物吸收过程受食物影响较小，但食物能增加西 达本胺、哌柏西利的吸收。其中，哌柏西利与食物同服可以 显著降低个体间和个体自身暴露量；西达本胺饭后30min服 用可以减轻胃肠道不良反应。对于植入剂和注射剂应注意正

10、确的给药方式对吸收可能的影响。内分泌治疗相关药物间生物利用度差异较大，如来曲嗖 的生物利用度为99.9%, CDK4/6抑制剂约为43%46%,依 维莫司仅约16%。而达尔西利的表观分布容积达5320L,为 CDK4/6抑制剂中最高，提示其有更多的组织器官分布。 LHRH类似物亮丙瑞林微球的表观分布容积为27L,体内分 布相对较小，更多集中于血浆中。口服药主要通过肝CYP450酶代谢，LHRH类似物、氟 维司群经非细胞色素P450途径代谢。不同种类药物的消除 半衰期也存在较大差异，如氟维司群半衰期最长为40d,可 每月1次给药；而LHRH类似物为多肽类药物，体内过程与 内源性激素相似，药物消除

11、速度快，半衰期仅1.64h,临床 用其缓释剂型，每月（或3个月）给药1次。多数口服药物的 半衰期较长，除他莫昔芬、阿贝西利外，均为每天1次给药。 大部分药物以肠道排泄为主，来曲嗖、西达本胺、甲地孕酮 和甲羟孕酮主要经尿液排泄，经粪便排泄较少，依西美坦的 肠道和肾脏排泄各占50%,详见表3。3 .药物警戒：相比其他治疗乳腺癌的药物，内分泌治疗相关药物安全 性高，但药物不良反应仍值得关注。各国药物监管机构发布 了多次药物警戒信息，并对一些药品的不良反应在说明书中 做了黑框警告。其中包括肺栓塞、QT间期延长、肌腱断裂、 抑郁和间质性肺病等，涉及多个器官，虽发生率不高（约为 0.1%-l%）,但严重影

12、响生活质量，甚至危及生命安全，在药 学服务中应进行关注和防范。同时，需明确的是药物警戒强 调的是贯穿药品全生命周期的风险管理，不仅限于上述内容。建议医疗机构建立药物警戒体系，药学服务覆盖药品使 用的全过程，通过多种形式与医护患沟通，以使各方及时获 得药品风险信息。同时，鼓励患者报告疑似药品不良反应， 减少并防范药品不良事件，预防药物不良事件的发生。本指 南纳入的相关数据来自各国药物监管机构官方网站和药品 说明书。（二）处方管理1 .适应证管理与拓展性临床应用：本指南中的内分泌治疗相关药物指HR+、HER2乳 腺癌患者内分泌治疗使用的药物。药品适应证的差别主要在 于治疗目的、患者是否绝经以及既往

13、治疗。SERM. Al通常 用于辅助治疗也可以作为晚期全身治疗用药，LHRH类似物 用于绝经前期/围绝经期患者的去势治疗。SERD. mTOR抑 制剂、HDAC类药物、CDK4/6抑制剂（阿贝西利是唯一获批 辅助治疗适应证的CDK4/6抑制剂）通常用于绝经后患者的晚 期全身治疗。其中，CDK4/6抑制剂联合Al或氟维司群作为 复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗使用，mTOR、HDAC类 药物则常联合AI作为内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗失败 后的选择。孕激素类药物适应证较广，可用于多数乳腺癌患 者的治疗，但目前临床应用较少。具体适应证参考NMPA药 品说明书。药品拓展性临床应用以其他国家药品说

14、明书、国家卫生 健康委员会、中国临床肿瘤学会(ChineSe Society of Clinical Oncology, CSCO)及中国抗癌协会(China Anticancer Association, CACA)等指南中所纳入的与乳腺癌治疗相关的 适应证为主，证据级别与推荐强度同原文献保持一致；无明 确证据级别与推荐意见的拓展性临床应用，参考GRADE证 据分级标准并综合专家意见进行推荐。2 .用法用量：根据NMPA药品说明书，氟维司群、曲普瑞林的给药途 径为肌肉注射，亮丙瑞林和戈舍瑞林为皮下注射，其余均为 口服给药。口服内分泌治疗药通常为固定剂量连续给药，每 日13次；西达本胺和CDK

15、4/6抑制剂则可根据患者耐受情 况进行剂量调整，西达本胺每3d服药1次，CDK4/6抑制剂 除阿贝西利外均为连续服用3周停1周。亮丙瑞林、戈舍瑞 林和曲普瑞林缓释剂型每个月(或每3个月)给药1次；氟维 司群每个月1次，第1次给药后2周时需要再给予500 mg 强化剂量。乳腺癌内分泌治疗时间较长，根据用药目的不同，药品 的使用疗程不同。(三)药物相互作用乳腺癌内分泌治疗相关药物主要是口服药，药物在人体 的吸收、分布、代谢和排泄环节都有可能与其他药物或食物 发生相互作用，从而影响用药安全和疗效。如CDK4/6抑制 剂与强效CYP3A抑制剂或诱导剂合用会影响药物暴露量进 而影响药物治疗效果或不良反应

16、。为此，应高度关注乳腺癌 内分泌治疗相关药物的相互作用。（四）特殊患者用药管理3 .老年患者：用于老年患者时，内分泌治疗相关药物在安全性方面均 未观察到与非老年患者人群的差异。依据相关体内药代动力 学研究结果和药品说明书，老年患者一般无需调整药物的用 药剂量，但在不能耐受的情况下，需根据临床实际情况进行 调整。4 .妊娠、哺乳期患者：药物临床研究未纳入妊娠人群，但依据药品说明书中的 药物作用机制、动物实验研究及上市后临床使用等多方面证 据（来曲哇上市后研究显示妊娠妇女使用来曲嘎导致自然流 产和出生缺陷），建议妊娠期间避免使用。对于有生育计划的 患者，建议使用此类药物期间及末次用药后的特定时间内采 取有效避孕措施，如阿那曲嗖治疗期间和最后一次使用后至 少3周内应避孕。对于哺乳期患者，由于依维莫司、西达本 胺以及CDK4/6抑制剂尚不清楚是否会分泌到母乳中，其他 内分泌治疗药物对母乳喂养的