乳腺癌CDK46抑制剂相关性不良反应管理共识.docx

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1、乳腺癌CDK46抑制剂相关性不良反应管理共识(2022 版)细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂是治疗 激素受体阳性乳腺癌的抗肿瘤药物，其中，哌柏西利、阿贝 西利和达尔西利已在中国获得批准用于乳腺癌的治疗。 CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良 反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。中国临床 肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组总结了 CDK4/6抑制 剂常见不良反应的发生率、临床表现和严重程度分级，结合 临床经验并参考国内外研究进展，制定了不良事件的管理措 施，形成乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识， 旨在从不良反应管理角度更好地指导临床实

2、践，帮助选择 CDK4/6抑制剂最佳治疗方案。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑 制剂；激素受体阳性；不良反应；专家共识乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约70%的乳腺癌病理 分型为激素受体(hormone receptor, HR)阳性、人表皮生长 因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2) 阴性。HR阳性HER-2阴性患者既往治疗以内分泌治疗为主, 部分还需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问 世，治疗策略出现了革新性的变更，如细胞周期蛋白依赖性 激酶 4/6 (cyclin-dependent kin

3、ases 4/6, CDK46)抑制剂联合 内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性转移性乳腺癌的优选 治疗方案，在早期高危乳腺癌的辅助强化治疗领域也崭露头 角。现已有4种不同CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、 阿贝西利和达尔西利）先后获得批准上市，目前国内批准上 市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。随 着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受 到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功 能损伤等；部分少见不良反应虽然发生率不高，但由于其潜 在的严重后果同样不容忽视，例如QT间期延长、静脉血栓 等。积极有效地管理药物的不良反应有助于减少因不良反应

4、 导致的减量停药等情况，有助于提高患者的依从性和治疗效 果。同时，除了临床研究中所报道的不良反应外，总结大量 中国患者临床实践所积累的真实世界不良反应数据，也可以 更好地指导以后的临床工作。为此，中国临床肿瘤学会乳腺 癌专家委员会组织专家组共同研究并制定本共识，旨在为临 床医师提供切实可行的不良反应管理策略。一、适用人群CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗适用于HR阳性HER-2 阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者以及高复发风险的 早期乳腺癌患者。二、常见不良反应的管理本专家共识按照不良反应的发生频率分为常见（210%）与 少见（10%） O（一）骨髓抑制1. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞

5、减少的发生率和特 点：中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。 由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，故4种 CDK4/6抑制剂均可导致一定程度的中性粒细胞减少，且亚 裔患者中报告的中性粒细胞减少的发生率高于非亚裔患者， 具体发生率见表IoCDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞减少普遍出现在用药 的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为 316d;与化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂不导 致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少 引起发热性中性粒细胞减少（1%2%）。2. CDK4/6抑制剂

6、相关性中性粒细胞减少症的监测和管 理：CDK4/6抑制剂治疗期间需根据患者个体的安全性和耐 受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。共识建议在患者满 足中性粒细胞计数21.0X109/L且血小板计数250X109/L 时开始CDK4/6抑制剂治疗，之后每个周期治疗开始时（前 2个周期治疗开始时和治疗的第15天）以及有临床指征时监 测全血细胞计数，多重化疗后骨髓抑制恢复欠佳的患者，建 议每周监测全血细胞计数，选择合理的初始剂量及合适的 CDK4/6抑制剂。对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停 用药恢复骨髓功能，暂停用药和剂量调整规则见图Io不推 荐将粒细胞集落刺激因子（granulocy

7、te colony-stimulating factor, G-CSF）作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性 粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。回顾性 真实世界证据提示，对于不伴发热的3级中性粒细胞减少症， 哌柏西利不调整剂量队列较降低剂量队列有更长的中位无 进展生存时间。共识建议对于再次出现的3级不伴发热的中 性粒细胞减少症，如患者脏器功能完善、个体耐受性佳，也 可以尝试维持原剂量，但要注意密切监测。3. CDK4/6抑制剂相关其他血液学不良反应：除中性粒 细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还 包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与 中性粒

8、细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停 用药恢复。共识建议，若出现4级血液学不良反应或3级血 液学不良反应停药后21Od仍未缓解，临床需高度重视，及 时采取对症支持治疗；而12级血液学不良反应无需调整 剂量，3级血液学不良反应复发缓解后或4级血液学不良反 应缓解后应降低1个剂量重启治疗。（二）胃肠道不良反应1. CDK4/6抑制剂相关性腹泻的发生率和特点：腹泻是 CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应。4种CDK4/6抑制 剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）均会导致 腹泻发生（表1） o阿贝西利腹泻的发生最为常见，3级 腹泻发生率为l9%200%,阿贝西利服药开始至首次腹泻

9、 发生的中位时间为68 d, 3级腹泻的中位持续时间为58 do这可能与阿贝西利抑制参与肠道运动的钙/钙调蛋白依赖 激酶II且抑制CDK9进而修饰糖原合成激酶3介导的级联反 应有关。腹泻大多发生在用药早期，随着治疗时间的延长, 腹泻的发生率和严重程度显著降低。对于胃肠功能欠佳的患 者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂。2. CDK4/6抑制剂相关性腹泻的管理：CDK4/6抑制剂相 关性腹泻管理原则见图2o充足的患者宣教有助于腹泻管理, 指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻 症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄 入量，调整饮食，少吃多餐，避免刺激性食物。推荐洛哌

10、丁 胺作为腹泻的标准治疗，一旦出现稀便即开始使用。当停止 腹泻12h后，应停止使用洛哌丁胺。共识建议暂不推荐针对腹泻进行一级预防。部分有高腹 泻风险（如合并肠易激综合征、炎症性肠病、肠道手术史等） 的患者，可参考CONTROL研究酪氨酸激酶抑制剂类药物剂 量递增用药策略，以降低腹泻的发生率、严重程度和持续时 间。如使用阿贝西利时可考虑按照第17天50 mg 2次d, 第814天IoOmg 2次d,然后150 mg 2次/d完成治疗，但 仍有待更多的循证医学证据支持。3. CDK4/6抑制剂相关其他胃肠道不良反应：除腹泻外, CDK4/6抑制剂还会引起恶心、呕吐、口腔黏膜炎等胃肠道 反应，但多为

11、12级不良反应，3级不良反应发生率较低（ 2%） o 12级不良反应无需停药，三3级不良反应需暂停用 药，直至恢复至Wl级不良反应或无其他合并症的2级不良 反应，并降低1个剂量继续治疗。提醒患者避免食用酸性、 辛辣、过咸、粗糙的食物，保持良好的口腔卫生习惯。（三）肝功能异常CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗导致的肝功能异常多为 无症状的转氨酶升高，3级转氨酶升高常发生在接受利柏西 利和阿贝西利治疗的患者中，具体发生情况见表Io利柏西 利至3级转氨酶升高的中位时间为85 d,缓解至W2级的中 位时间为22 d。阿贝西利至3级转氨酶升高的时间为57 185 d,缓解至2级的时间为1315 d。与哌柏

12、西利、利柏西利、 阿贝西利相比，达尔西利较少引起3级转氨酶升高。建议在利柏西利和阿贝西利治疗的前2个周期，每2周 监测1次、后4个周期每个月监测1次转氨酶以及具有临床 指征时监测肝功能指标。CDK4/6抑制剂相关肝功能异常处理原则见图3o临床上 用于护肝的药物原则上均可用于治疗CDK4/6抑制剂引起的 肝功能异常。（四）皮肤及皮下组织不良反应CDK4/6抑制剂所致的皮肤及皮下组织不良反应主要表 现为皮疹（10%25%）、脱发（5%27%）和瘙痒（7% 16%）,多为12级，3级发生比例极低（约1%）。建议 加强患者宣教，建议患者避免过度日晒，保持皮肤护理，使 用温和的洗发用品。可使用局部润肤剂

13、和局部类固醇药物治 疗皮疹。必要时咨询皮肤科医师。三、少见不良反应管理LQT间期延长：CDK4/6抑制剂引起QT间期延长的发 生率为1.0%8.5%,其中以利柏西利的发生率最高，23级 QT间期延长的发生率为1.0%3l% QT间期延长可能会 引起头晕和晕厥，严重时可出现尖端扭转型室性心动过速, 甚至可致心室颤动和猝死。计划接受利柏西利治疗的患者，建议在治疗开始前、第 1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时 检查心电图和血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）。避免与 已知可延长QT间期的药物如抗心律失常药物胺碘酮、普鲁 卡因胺、奎尼丁或索他洛尔以及其他药物如克拉霉素、氟哌 咤醇、美沙

14、酮或昂丹司琼等联用，以尽量减少心律失常的风 险。CDK4/6抑制剂治疗期间,出现QTCF480 ms,应立即 暂停用药，直至QTCF恢复至480ms以下，降低1个剂量水 平继续治疗；若出现QTCF500 ms或相对于基线值的变化 60 ms且同时伴有以下任何征象之一，需永久终止治疗： （1）尖端扭转；（2）不明原因晕厥；（3）严重心律失常； （4）多形性室性心动过速。如果患者在用药期间出现心电 图特征（如频繁的室性早搏或短暂的非持续性室性心动过速） 预示着尖端扭转型室性心动过速出现或已发生尖端扭转型 室性心动过速，则应服用治疗QT间期延长的药物，如硫酸 镁，并尽快住院监测。2 .静脉血栓栓塞（

15、VelIoUSthromboemboliSm, VTE） ： VTE 事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁 骨下静脉血栓形成或腋静脉血栓形成、下腔静脉深静脉血栓 和盆腔静脉血栓形成，VTE为CDK4/6抑制剂严重的不良反 应之一。VTE最常见于阿贝西利，发生率为5.3% （安慰剂 组为0.8%）。与哌柏西利、利柏西利、达尔西利相比，阿贝 西利具有更强的CDK4抑制作用，因此，其与内脏静脉血栓 及其他罕见部位栓塞的相关性也更强。利柏西利所致VTE 的发生率为2%,其中三3级VTE的发生率为1%。有研究显 示，CDK4/6抑制剂在真实世界中VTE的发生率高于既往研 究的报道，需引起

16、临床医师重视。对于血液高凝状态明显或 血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用CDK4/6抑制剂前给 与充分评估。在CDK4/6抑制剂的整个治疗过程中，应警惕 患者出现肺栓塞的症状和体征，包括呼吸短促、缺氧、胸痛、 呼吸急促或心率加快等。抗凝治疗为VTE治疗的基础。在诊断为VTE后，应请 相关科室会诊并行药物治疗，无抗凝禁忌证的情况下应立即 进行抗凝治疗，可用药物包括肠外抗凝剂，如普通肝素、低 分子肝素、华法林以及口服Xa因子抑制剂（如利伐沙班）。 肿瘤深静脉血栓形成患者应接受36个月以上的抗凝治疗, 而合并肺栓塞的患者应接受612个月以上的治疗。3 .间质性肺疾病或肺炎：接受CDK4/6抑制剂联合内分 泌治疗的患者间质性肺疾病或肺炎的发生率为1.64%, 3 级的发生率为0.28%（安慰剂组为0.68%, 23级为0.06%）o 尽管非常罕见，但肿瘤医师应该意识到，CDK4/6抑制剂也 可能诱导