MDA5抗体阳性皮肌炎合并快速进展性肺间质病变的诊治进展.docx

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1、MDA5抗体阳性皮肌炎合并快速进展性肺间质病变的诊 治进展皮肌炎是一类以皮肤和肌肉受累为典型表现的自身免 疫性疾病，常合并其他内脏器官受累，其中间质性肺病是影 响预后的主要因素之一。抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳 性DM一类特殊的亚型，其特征是具有DM典型的皮损而无 或仅有轻微肌肉受累，但高达50%100%的患者会出现ILD, 尤其是快速进展的肺间质病变病情进展讯速，死亡率高。近 年来国内外学者围绕MDA5+DM合并RPILD的发病机制、 临床特点、生物标志物、风险预测模型及治疗策略等展开了 一系列研究，但总体死亡率仍居高不下，治疗仍充满挑战。一、MDA5+DM-RPILD的概念、病因和发病机

2、制1 .概念关于RPILD的概念目前尚未达成普遍共识，主 流文献一般参考美国胸科协会对特发性肺纤维化中的进行 性肺纤维化的概念对其定义，即呼吸困难和影像学表现(CT) 在1个月内恶化，或在呼吸道症状出现后的3个月内进展为 呼吸衰竭。依据这一定义，MDA5+DM患者发生RPILD的 比率为39%78%02 .病因MDA5+DM患者发生RPILD的病因和发病机制 目前仍不清楚，推测可能是遗传易感性和环境因素共同作用 的结果。(1)环境因素：MDA5是由IPIHl基因编码的视黄酸诱 导基因I (RIG-I )样受体(RLRS)之一，是病毒dsRNA 的关键感应蛋白。多种病毒，如甲型肝炎病毒、柯萨奇B

3、病 毒、肠道病毒和鼻病毒等均可通过产生I型干扰素和其他炎 性细胞因子促进MDA5高表达。Wang等报道抗MDA5抗体 在新型冠状病毒肺炎（CC）VlD-19）患者中也普遍存在 （132/274）,且该抗体滴度与疾病严重程度呈正相关，提示 预后不良。因此，有观点认为病毒感染可能是MDA5+DM发 展的始动因素之一。日本一项大型队列研究显示MDA5+DM 患者ILD主要发生在10月至次年3月居住在淡水附近的人 群中，再次表明环境因素在诱发MDA5+DM-ILD中发挥一 定作用。（2）遗传因素：不同人种对MDA5+DM的易感基因可 能并不相同，例如HLA-DRBlXOlol/X0405基因阳性的日

4、本人对MDA5+DM易感，在中国人群中则是HLA-DRBl 0401/X 1202基因阳性者对MDA5+DM易感,而在白种人中 则没有观察到抗MDA5+DM和HLA等位基因的关联性。最 近，日本一项全基因组关联研究在临床无肌病皮肌炎患者中 （MDA5抗体阳性率为72.2%）发现了 WDYF4rs7919656基 因的变体tr-WDFY4,功能研究表明，trWDFY4和 WDFY4 都可以通过增强NK-KB的激活促进MDA5诱导的细胞凋亡, 说明WDFY4及其变体可能在MDA5+DM的发病机制中发挥 关键作用。而来自中国人群的研究发现WDFY4变体与 MDA5+DM的易感性无显著相关性，但发生R

5、PILD的风险 增加。3 .发病机制尽管发病机制尚不清楚，但针对皮肤、肌肉以及肺泡灌 洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）的转录组分析表 明I型IFN通路可能在MDA5+DM的发病机制中发挥着核 心作用。炎症高度活化是MDA5+DM-ILD的另一突出特征， 研究发现MDA5+DM患者体内IL-18水平显著高于抗合成酶 综合征相关ILD的患者；在DM-ILD患者中，RPILD组患者 血清IFN-Y JL-I B、IL-12水平显著高于非RPlLD组,RPILD 患者肺部和肺门淋巴结存在强烈的INF-Y相关免疫反应等。二、MDA5+DM-RPILD的临床特点

6、L 一般临床表现MDA5+DM以女性多见，中位发病年 龄50岁左右，最常见的临床表现为特征性的皮损，如向阳疹, GOttrOn疹/征，其他常见的临床表现包括RPILD、技工手、 皮肤溃疡、发热、关节痛、肌痛、肌无力、声音嘶哑、吞咽 困难、自发性纵隔气肿或气胸等。值得关注的是，MDA5+DM 患者在临床表现上存在一定的异质性。法国全国多中心回顾性队列研究提出了 3种临床表型： 以关节炎和典型皮损为主要表现的“类风湿型”、以雷诺现 象和严重血管炎表现为主的“血管病型”以及“RPILD型”， 前两者RPILD发生风险较低，而最后一种亚型RPILD的发 生率和死亡率极高。来自中国的单中心回顾性研究队列

7、也发 现3种不同的亚型，其中2组与法国队列类似，分别以“关 节炎和技工手”以及RPILD为主要表现，而第3组则以典型 皮损和肌炎为主要表现。2.影像学特点胸部高分辨率CT是 诊断ILD的主要手段，Tanizawa等分析了 12例 MDA5+DM-ILD的HRCT表现，发现下肺实变或磨玻璃影、 随机分布的磨玻璃影是最主要表现，而无小叶内网格影。陈 望等总结了 27例MDA5+DM-ILD患者的影像学特征，发现 磨玻璃影、胸膜下弧线及小叶间隔增厚是最主要表现，蜂窝 影少见，且急性/亚急性进展组表现为磨玻璃影的比率显著高 于慢性进展组。SPM可见于13%35%的MDA5+DM患者，被认为是 MDA5

8、+DM-ILD的严重并发症，死亡风险进一步上升。在一 项纳入133例MDA5+DM患者的研究中，有20例被诊断为 SPM,该亚组患者的1年生存率仅为40%。三MDA5+DM-RPILD的早期诊断策略典型的临床表现结合肌炎特异性自身抗体以及HRCT,诊断 MDA5+DM并不困难，鉴于RPILD是影响该类型肌炎预后 不良的最主要因素，临床上早期识别RPlLD至关重要。Zuo等发现发热，谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、血清铁蛋 白、CEA. CA153升高以及外周血低淋巴细胞计数是RPILD 的危险因素。而来自香港的多中心回顾性临床研究还发现: 年龄50岁、中性粒细胞和淋巴细胞比例7也是RPILD的 危险因

9、素。此外，Xu等通过对40例ADM患者的研究发现， 皮肤溃疡也是发生RPILD的独立危险因素。因此，临床上对 于有上述特征的MDA5+DM患者要提高警惕，密切随访， 以期早期发现RPlLD、早期干预。四、预后影响因素和风险预测模型MDA5+DM-RPILD预后不数、影像学特征及血清学标 志物等。1 .呼吸生理参数低动脉血氧分压（Pao2）、高肺泡动脉 氧梯度（PA-aO2,和MDA5+DM-RPILD不良预后相关。最 佳界值因纳入人群不同而有所不同。Fujiki等对18例MDA5+DM患者的预后分析发现，PA-aO230 mmHg的患 者生存率显著低于PA-aO230mmHg的患者。基线用力肺

10、活 量(forced vital capacity, FVC) %可能是预测6个月全因死 亡率的重要因素，WU等依据FVC%将患者分为早期(FVC% 250%)和进展期(FVC%355 U/L是预后不良的独立 危险因素。KL-6是在H型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞 中表达的一种黏蛋白样高分子量糖蛋白，被认为与ILD疾病 严重程度、治疗反应以及不良预后相关。Ye等报道，血清 KL-6水平与MDA5+DM-ILD严重程度以及HRCT评分呈正 相关，且在疾病缓解后KL-6水平下降，以792 UmL为界， KL-6高水平组的患者生存率显著低于KL-6低水平组患者。(4)细胞因子：多种细胞因子可能与M

11、DA5+DM-ILD 预后相关。IL-15由上皮细胞、骨骼肌细胞、巨噬细胞等多 种细胞分泌。新近发现，DM-RPlLD组血清和BALF中的 IL-15水平显著高于非RPlLD组，在肺组织中也显著高表达, 是反映疾病严重程度和预测RPILD的重要因子。小样本临床 研究还发现了其他可能与MDA5+DM-RPILD预后相关的细 胞因子。一项纳入12例ADm-RPILD患者(11例MDA5阳 性)的病例对照研究发现，死亡组(n=6)血清IL-6水平显 著高于存活组，血清IL-6水平29 pg/mL的患者生存率显著 低于IL-69 pg/mL的患者。另外一项纳入27例MDA5+DM 患者的研究提示，血清

12、IL-18水平与治疗反应相关。Horai 等发现，与MDA5-DM患者相比，MDA5+DM患者血清IFN- Y水平显著升高，且更易出现RPILD。(5)其他：YKL-40是由巨噬细胞、中性粒细胞等分泌 的几丁质酶样蛋白，其参与炎症、细胞增殖和组织重塑等多 种病理生理过程。我们前期研究发现血清YKL-40和 MDA5+DM-ILD的疾病严重程度、治疗反应及不良预后相关。 在未控制稳定的MDA5+DM患者中，外周血淋巴细胞减少 的现象非常普遍。有研究表明，外周血CD3+T细胞计数减 低提示预后不良。Wang等在外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,

13、PBMC )中发现了一类特殊的 T 细胞 亚群，即CD4+CXCR4+T细胞，在DM-ILD患者外周血中 CD4+CXCR4+T细胞计数显著升高，且与HRCT评分、肺功 能受损(FVC%)以及MDA5抗体阳性显著相关，预后分析 提示CD4+CXCR4+T细胞比例三30%的患者预后不良。体外 研究发现CD4+CXCR4+T细胞能够通过IL-21/JAK依赖途径 促进肺成纤维细胞的增殖，而中和IL-21或使用JAK抑制剂 阻断IL-21信号传导可以抑制这一效应，可能为今后的靶向 治疗提供线索。4.风险预测模型为了判断疾病预后，从而对患者进行分 层治疗，业内学者积极探索疾病风险预测模型。来自上海仁 济医院的研究团队基于该中心大规模队列（n=207）提出了 “FLAIR评分”，