CDK4抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版).docx

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1、CDK4/6抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性乳腺癌临床应 用专家共识(2023版)细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂为激素受 体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌患者 的临床治疗模式带来变革性的突破。中国已上市的CDK4/6 抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。对 于HR阳性HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案，能够延长患者的 生存。在早期乳腺癌辅助治疗阶段，也已有CDK4/6抑制剂 取得阳性结果并获批适应证。目前，CDK4/6抑制剂广泛进 入中国临床实践，为进一步提高CDK4/6抑制剂

2、在中国的规 范化应用，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌 协会肿瘤药物临床研究专业委员会在2021版CDK46抑制 剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌 的临床应用共识基础上，组织相关领域专家，对该共识进 行更新，系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征、在晚期 及早期乳腺癌中的适应证、患者用药监测以及不良事件管理 等，以期推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和 提高生活质量的最终目标。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑 制剂；雌激素受体；孕激素受体；人表皮生长因子受体2乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法 的不断革新很大程度改善了患者

3、的总体生存和预后。约70% 的乳腺癌患者为激素受体(hormone receptor, HR)阳性和人表 皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阴性。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (cyclin dependent kinase, CDK4/6)抑制剂获批及应用改变了 HR+/HER-2一晚 期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。自 20152021年，美国真实世界临床实践中接受CDK4/6抑制 剂联合内分泌一线治疗的患者比例已从20%增至53%, 60 岁的乳腺癌患者使用比例达到80%以上。随着药物的不断

4、研 发与上市，在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用 较之前也有明显增加，为了加深临床医师对此类药物的认知, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤 药物临床研究专业委员会在2021版CDK4/6抑制剂治疗激 素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应 用共识基础上，基于临床研究证据，结合我国目前CDK4/6 抑制剂药物的可及性，组织相关领域专家，对该共识进行更 新，旨在对CDK4/6抑制剂药物进行系统性概述，从而为临 床医师更好地了解和应用CDK4/6抑制剂药物提供建议和参 考。一、CDK4/6抑制剂作用机制及疗效CDK是细胞分裂的重要调节剂，CDK4和CDK6

5、控制着 细胞从Gl期到S期的转变，且活性主要受D家族细胞周期 蛋白调节。CDK4/6抑制剂会抑制肿瘤细胞的增殖，直接诱 导肿瘤细胞凋亡。血液系统肿瘤对CDK6的依赖性更强，而 乳腺癌细胞对细胞周期蛋白D1-CDK4的依赖性更强。 CDK4/6抑制剂历经三代变革，从广泛抑制CDK激酶到不断 聚焦CDK4/6选择性，疗效和不良反应进一步改善。目前上 市治疗乳腺癌的4种CDK4/6抑制剂，均抑制CDK4和CDK6 激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激 素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的 作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。也有相关研究表明， CDK4/6抑制剂同样具有免

6、疫调节以及诱导细胞衰老等作用, 该作用机制可能与总生存获益相关。(-)CDK46抑制剂在绝经后HR+/HER-2一晚期乳腺癌 中的疗效晚期乳腺癌的治疗目标包括缓解症状、延长生存及提高 生活质量。总生存时间(OVeraIl survival, OS)是抗肿瘤药物临 床试验首选终点指标，是指南推荐治疗方案的重要考量标准。1 .晚期一线研究：CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)的临床研究中(MONALEESA-2研究、PAL0MA-2研究、 M0NARCH-3研究和DAWNA-2)均入组绝经后一线治疗的 HR+/HER-2一晚期乳腺癌患者(表1)。尽

7、管每个研究的无进 展生存时间(progression-free survival, PFS)略有差异，但与Al 单药相比，CDK4/6抑制剂联合方案均显著降低疾病进展风 险近 50%, HR 为 0.51-0.56 。截至目前，仅 M0NALEESA-2 研究报告有统计学意义的长期OS获益，其他研究的OS结 果尚未达到或差异无统计学意义。基于OS的获益，美国国 立综合癌症网络指南在晚期一线治疗中将瑞波西利列为I 级证据进行推荐。以中国人群为主的LEEOIIA2206、 PALOMA-4 及 MONARCH plus 研究充分验证了 CDK4/6 抑 制剂在中国人群的有效性及安全性。MONALE

8、ESA-3研究探 索了瑞波西利联合氟维司群的疗效，其中约50%为接受一线治疗的患者，一线亚组OS达到67.6个月。2 .晚期二线研究：M0NALEESA-3、 PALOMA-3、 MONARCH-2 和 DAWNA-I研究是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既 往内分泌治疗失败人群的重要III期研究(表2)。PAL0MA-3 和MONARCH-2入组的患者大部分为接受二线及后线治疗 的患者。与CDK4/6抑制剂联合Al研究结果类似，尽管入组 人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的 风险类似，疾病进展风险下降40%50%, HR为0.42059; 死亡风险下降 20%30%

9、, HR 为 0.730.76 oMONALEESA-3 和 MONARCH-2 研究意向治疗人群(intention-to-treat population, ITT)达到显著的OS获益，死亡风险下降 23%27%; PALOMA-3研究的OS差异未达到统计学意义。(二)CDK46抑制剂在绝经前HR+/HER-2一晚期乳腺癌 中的疗效虽然我国人口正处于老龄化的进程中，但乳腺癌的发病 正呈现年轻化趋势。我国乳腺癌患者，确诊时2/3处于绝经 前或围绝经期。10年(19992008年)多中心回顾性临床流行 病学研究显示，中国整体乳腺癌中绝经前比例高达62.9%o 中国国家癌症中心(20042015

10、年)数据显示，HR+/HER-2- 晚期乳腺癌中绝经前患者占53%。与绝经后患者相比，绝经 前乳腺癌患者HR阳性比例更高。另一方面，绝经前乳腺癌 患者也具有特殊的疾病特征，肿瘤异质性以及恶性程度更高, 侵袭性更强，可能导致更差的预后。绝经前人群应在设计临 床研究时单独考虑这部分患者特殊的临床需求，临床亟需兼 顾疗效与生活质量的优效方案，需要循证医学最为充足的药 物延长患者生存，提高生活质量。CDK4/6抑制剂对于晚期绝经前人群的探索如表3所示。 MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制剂中唯一完全针对绝经 前HR+/HER-2一晚期乳腺癌患者做出探索的大型III期临床 研究，显著延长中位O

11、S至58.7个月，并可显著改善患者生 活质量，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）临床获益幅度量表（magnitude of clinical benefit scale, MCBS）评分达到满分5分。其他CDK46抑制 剂的III期临床研究仅纳入部分绝经前患者，绝经前亚组的 PFS获益如表3所示，无疾病进展风险下降49%53%, HR 为0.470.5Io以中国人群为主的LEEOllA2206桥接研究纳 入绝经前队列，结果显示，瑞波西利联合非畜体类芳香化酶 抑制剂改善中国绝经前HR+/HER-2 一晚期乳腺癌患者的生 存，

12、中位PFS为27.6个月，为中国绝经前HR+/HER-2一晚 期乳腺癌患者一线治疗提供了临床获益证据。另有一项II期 RIGHT Choice研究纳入既往未接受过晚期系统治疗，具有侵 袭性疾病特征（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、 明显的症状性非内脏疾病）的绝经前/围绝经期患者，结果显 示，瑞波西利联合内分泌治疗与化疗相比,PFS获益约1年， 差异有统计学意义（中位PFS分别为24.0和12.3个月；HR = 0.54, 95% CI： 0.360.79, P = 0.0007）,提示瑞波西利联 合内分泌治疗或可作为该类患者的治疗选择。其他CDK4/6 抑制剂（阿贝西利、达尔西利、哌

13、柏西利）均在临床研究中纳 入部分绝经前/围绝经期乳腺癌患者，如表3所示。（）CDK46抑制剂在HR+/HER-2一晚期乳腺癌进展后 的再使用随着CDK4/6抑制剂药物的陆续上市和可及性提高，进 展后再使用的跨线治疗成为研究热点。期MAINTAIN研 究显示，对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂 治疗后进展的患者，继续使用瑞波西利联合内分泌治疗相比 内分泌单药可以改善患者的PFS（分别为5.29和2.76个月, HR=0.57, P=0.006）O另外一项期PACE研究显示，在既 往CDK4/6抑制剂联合AI进展后使用哌柏西利联合氟维司群 与氟维司群单用相比，未改善PFS（分别为4.

14、6和4.8个月， HR=Lll,双侧P=0.62）及OS（分别为24.6和27.5个月, HR=I.02）,但其中90%患者既往使用的CDK4/6抑制剂为哌 柏西利，因此最佳的跨线模式仍待探索。（四）CDK46抑制剂在HR+/HER-2一早期乳腺癌中的疗 效penelope-b 研究、pallas 研究、moarcE 研究以 及NATALEE研究均对比CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与 单纯内分泌治疗用于HR+/HER-2一早期乳腺癌辅助治疗的 有效性（表4）o目前monarchE和NATALEE研究取得阳性结 果，而penelope-b及pallas研究结果均未显示统计学 差异。monarc

15、hE研究纳入淋巴结阳性的HR+/HER-2一早期 高危乳腺癌患者，与内分泌治疗相比，2年阿贝西利（150 mg, 每天2次）联合内分泌辅助治疗取得无浸润性肿瘤复发生存 （invasive tumor disease-free survival, IDFS）率显著获益，在中 位随访42个月时,4年IDFS率研究组和对照组分别为85.8% 和79.4%,组间差异6.4%；复发风险降低33.6%（HR=0.664, P0.001）oKi-67仍然具有预后意义,但无论Ki-67指数如何， 阿贝西利的治疗获益都是相似的。基于monarchE研究的4 年数据，国家药品监督管理局已批准阿贝西利联合内分泌治

16、疗扩大适应证，适用于HR+HER-2淋巴结阳性、高复发风 险（三4枚阳性淋巴结，或13枚阳性淋巴结合并至少以下1 项：肿瘤大小25 cm、组织学分级3级或Ki-67220%）的早 期乳腺癌成年患者的辅助治疗。这一扩大的辅助治疗适应证 取消了患者的Ki-67评分要求。无论Ki-67评分如何，符合 阿贝西利治疗条件的高风险患者可以仅根据淋巴结状态、肿 瘤大小和肿瘤分级来确定。目前，阿贝西利是唯一获批用于 辅助治疗的CDK4/6抑制剂。NAALEE研究纳入了具有复 发风险的II期和III期乳腺癌患者，与对照组内分泌单药相比, 研究组采用3年瑞波西利联合内分泌治疗，显著提升iDFS, 中位随访27.7个月，研究组和对照组3年iDFS率为90.4% 和 87.1% , 降低复发风险 25%（HR = 0.748 , 95% CI: 0.6180.906, P=0.0014）o二、临床应用指导（一）适用人群1 . 适应证CDK4/6抑制剂