CDK抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的进展与未来(2021).docx

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1、CDK抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的进 展与未来(2021)随着肿瘤分子生物学研究的进展，晚期乳腺癌的临床治 疗理念逐渐趋向精准化。激素受体(HR)阳性人表皮生长因子 受体2(HER-2)阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比70%,探讨 新的治疗策略以突破此类患者面临的传统治疗瓶颈意义重 大。HR阳性HER-2阴性乳腺癌的靶向治疗起步较晚，自首 个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年进入临床应用于治疗 HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者之后，这类分子靶向药 物的应用显著改变了 HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床 治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。文章从基 础药理机制出发

2、，分析了现有的研究数据，就将来如何在临 床实现精准化用药以及未来更广泛的应用前景提出见解。【关键词】乳腺肿瘤；CDK4/6抑制剂；激素受体；人 表皮生长因子受体2；临床试验乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。虽然乳腺癌患者 的总体5年生存率达到90.0%,但转移性乳腺癌患者的生存 预后仍不乐观，5年生存率仅为28.1%。20世纪末以前，传统化疗和内分泌治疗的高耐药率和复 发率使得晚期乳腺癌患者生存预后改善达到瓶颈。自2000 年以来，随着一系列分子靶向药物的开发和应用，晚期乳腺 癌的管理逐渐趋向精准。近年来兴起的以程序性死亡受体 1(programmed cell death-1, PD-I)及

3、程序性死亡配体1抗体为 代表的肿瘤免疫疗法也已进入晚期乳腺癌治疗领域，为晚期 乳腺癌患者提供了新的治疗选择。治疗方法的不断革新很大 程度改善了晚期乳腺癌患者的总体生存预后，但乳腺癌是一 类异质性较强的肿瘤，不同分子分型的晚期乳腺癌患者可选 择的精准治疗方案和治疗效果存在较大差异。一项法国真实 世界研究数据表明，20082016年间，来自法国18家癌症 中心的人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阳性晚期乳腺癌患者的总生存时间(overall SUrViVaI,OS)明显延长，三阴性晚期乳腺癌患者的OS也略有 改善，

4、尽管化疗、内分泌治疗以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂等治疗手段已 在激素受体(hormone receptor, HR)阳性HER-2阴性晚期乳腺 癌治疗中应用多年，但HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者 的OS无任何改善趋势。在所有乳腺癌患者中，70%为HR阳性HER-2阴性肿 瘤，探讨新的治疗策略以突破此类患者的治疗困境意义重大。 HR阳性HER-2阴性乳腺癌的靶向治疗时代的起步与突破较 晚。首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得美国食品药 品监督管理局(FOOd and Drug Administrati

5、on, FDA)批准， CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR阳性HER-2阴性晚 期乳腺癌患者后，改变了 HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的 临床治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。基于 CDK4/6抑制剂在临床研究中显示的可靠的疗效和良好的安 全性，国内外指南一致推荐CDK4/6抑制剂作为HR阳性 HER-2阴性晚期乳腺癌患者的一、二线标准用药选择。笔者 从基础药理机制出发，系统梳理了 CDK4/6抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌治疗领域的现有研究数据，并就将 来如何在临床实现精准化用药，以及未来更广泛的应用前景 提出见解。1. CDK4/6抑制剂的药理机制：CDK是丝氨

6、酸-苏氨酸激酶的大家族，在调节细胞周期 进展中发挥重要作用。CyclinD与CDK4和CDK6相互作用 促进视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)基因产物的过度磷 酸化，继而推动细胞周期通过Gl检查点进入S期，因此， Cyclin D-CDK4/6-RB信号通路异常可以导致肿瘤细胞复制 失控，与多种恶性肿瘤的发生和发展相关。Cyclin D1-CDK4/6 是维持乳腺癌细胞致癌潜力的必要因子，CDK4和CDK6是 雌激素受体阳性HER-2阴性乳腺癌发生和进展的关键驱动 因子，可作为重要的治疗靶点。自20世纪90年代开始，研究者们为了研发CDK抑制 剂进行了广泛的探索。第一代和第

7、二代CDK抑制剂均为泛 抑制剂，第一代CDK抑制剂中的代表药物Alvociclib可同时 阻断CDK1/2/4/6/7/9 ,第二代CDK抑制剂的代表药物 Dinaciclib则可同时阻断CDK1/2/5/9。第一代和第二代CDK 抑制剂虽然靶点众多，但均因严重的不良反应而无法应用于 临床。2009年一项体外研究显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利 联合他莫昔芬可有效抑制内分泌药物耐药的ER阳性乳腺癌 细胞株的生长，由此激发了研究者们对第三代CDK抑制剂 即选择性CDK4/6抑制剂的研发热情。自2015年首个CDK4/6 抑制剂哌柏西利进入临床用于治疗HR阳性HER-2阴性晚期 乳腺癌之后，全球已

8、有3个选择性CDK4/6抑制剂(哌柏西利、 阿贝西利和RibOCiClib)获批用于初治或既往内分泌治疗或化 疗后进展的HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。从分子结构来看，哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib均 是特异性腺昔三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)竞争性小 分子药物，可结合存在于激酶中的ATP结合袋，从而阻断下 游CDK4/6介导的RB磷酸化，使细胞周期停滞于Gl期。哌 柏西利、阿贝西利和Ribociclib的作用机制也有不同之处。 阿贝西利可与激酶中保守的催化残基形成氢键，而这种保守 催化残基在不同激酶中很常见。此外，阿贝西利与ATP竞争

9、 性结合的方式是在ATP结合袋的后壁上埋藏2个氟原子，而 哌柏西利和Ribociclib则存在更大的取代基(RiboCiClib的二 甲氨基；哌柏西利的甲基酮和相邻的甲基)，因此，哌柏西利 和Ribociclib更难与其他激酶相容，这些差异可能导致阿贝 西利的激酶选择性相比另外2个CDK4/6抑制剂更低。对肿 瘤细胞的内源性激酶进行分析，结果显示，除CDK4/6以外， 阿贝西利还可作用于CDK9,哌柏西利和Ribociclib则未观 察到类似作用。目前，选择性抑制CDK9是否可转化为药物 疗效尚不明确，但有研究显示，抑制CDK9可能与阿贝西利 特有的肠道毒性有关。此外，阿贝西利同时对CDK5和

10、肿瘤 细胞中的CDKI6/18等非典型CDK也有抑制作用。2. CDK4/6抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌中 的应用进展：从含CDK4/6抑制剂联合方案用于初治HR阳性HER-2 阴性晚期乳腺癌患者的总体人群数据来看，3个CDK4/6抑 制剂的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)和客观 缓解率(overall response rate , ORR)结果相似。除 MONALEESA-7研究外，大部分一线治疗研究的OS尚无结 果。值得注意的是，MONALEESA-7研究纳入的均为绝经前 患者，且允许纳入接受过针对晚期乳腺癌一线化疗的患者， 也就

11、是有部分(140%)入组患者是二线治疗状态，这可能是该 项研究相比同类研究更早达到OS终点的原因。从内分泌治 疗进展的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的研究数据来 看，与安慰剂组比较，3个CDK4/6抑制剂治疗组的疗效结 果均有明显的改善。与MONALEESA-3研究和MONARCH-2 研究相比,PALOMA-3研究的治疗组和安慰剂对照组的PFS、 OS、ORR值偏小，这与PALe)MA-3研究中接受过多线治疗 患者的比例较高有关，其总人群中有34.9%的患者既往接受 过两线及以上的治疗，34.0%的患者接受过1种晚期化疗方 案。此外，一项H期临床研究Mc)NARCH-I中，有学者评价

12、了阿贝西利单药用于接受过多线治疗的HR阳性HER-2阴性 转移性乳腺癌患者的治疗结局，结果显示，阿贝西利单药有 可靠的治疗活性和安全性。这项研究为探讨CDK4/6抑制剂 单药在晚期乳腺癌后线治疗中的应用提供了支持。哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib可能在一些亚组人群 中存在疗效差异。PALc)MA-2研究的亚组数据显示，所有亚 组人群均可从哌柏西利一线治疗中获益，其中仅骨转移患者 的获益最为明显，哌柏西利治疗组的中位PFS可达36.2个月 (HR=O.41, 95% CI： 0.260.63)。MONARCH-3 研究的亚 组结果显示，大部分亚组人群可从阿贝西利一线治疗中获益, 但具有某

13、些临床特征的患者可能获益有限，包括仅骨转移(PFS HR=0.57, 95% CI： 0.31-1.04),无治疗间期较长(三3 年XPFSHR=O.69, 95%CI: 0.44-1.08),以及既往接受过 非芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, Al)内分泌治疗 (PFS HR=0.81, 95% CI： 0.47L38)的患者。哌柏西利和阿 贝西利的一线和二线临床研究数据均显示，相比非亚裔患者, 亚裔患者的治疗获益更大,Ribociclib 一线治疗数据也发现了 相似的结果，但在Ribociclib二线临床研究MONALEESA-3 中,亚组分析中却并未观察到相似获益

14、(PFSHR=I.35, 95% CI： 0.573.19; C)SHR=L42, 95% CI： 0.464.33)o PALOMA-3和 MONARCH-2研究中，有学者分析了原发性 内分泌耐药和继发性内分泌耐药患者的疗效，结果显示，原 发性内分泌耐药患者使用哌柏西利或阿贝西利治疗均未达 OS 明显获益(哌柏西利：HR=Ll4, 95% CI： 0.71-1.84； 阿贝西利：HR=0.69, 95% CI： 0.45-1.04)；在继发性内分 泌耐药的人群中，哌柏西利治疗达到了 OS获益(HR=O.72, 95% CI： 0.55-0.94),而阿贝西利治疗的OS获益则不明确 (HR=0

15、.79, 95%CI: 0.611.02),从生存曲线的变化来看， 哌柏西利治疗1年就观察到了生存获益，阿贝西利在治疗2 年后才呈现生存改善趋势。MoNALEESA-3研究中，原发内 分泌耐药亚组人群分析结果显示，Ribociclib治疗的生存获益 亦不明确(PFS HR=0.629 95% CI： 0.37-1.05； OS HR=0.70, 95% CI： 0371.33)需注意的是，上述患者亚组数据来自 不同的临床研究，入组患者的基线特征也存在明显的差异， 因此不宜进行直接比较。未来还需进一步开展前瞻性头对头 研究进行探讨。哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib的不良反应也存在差 异。

16、哌柏西利和Ribociclib的不良反应谱有相似之处（表2）, 最常见的不良反应事件为中性粒细胞减少症。RibOCielib治疗 中值得注意的不良事件还有肝转氨酶升高（发生率为 20.1%27.5%）和心电图检查中根据Fridericia公式校正的 QT 间期（QT interval corrected by Fridericia s formula, QTcF） 的延长（发生率为3.6%125%）而阿贝西利的不良反应与 哌柏西利、Ribociclib的差异较大，中性粒细胞减少症发生率 较低，腹泻发生率（823%871%）较高；与Ribociclib相似 的是，阿贝西利治疗也可导致肝转氨酶升高，发生率约为 156%17.4%;由于阿贝西利可以抑制肾小管分泌转运蛋白, 故还可能导致血清肌酎水平升高，发生率约为14.5%20.5% 需注意的是，阿贝西利治疗还可引发静脉血栓栓塞事件，包 括肾静脉血栓和肺栓塞等值得关注的不良事件，在 MONARCH-2和MONARCH-3研究中，含阿贝西利