2024胃癌治疗近期进展和展望.docx

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1、2024胃癌治疗近期进展和展望免疫治疗对于各个实体瘤的冲击都是巨大的，也深刻改变了一些实体瘤的 治疗格局。以高度异质性的胃癌为例，O药明显是领先K药的，而近日， K药聚焦Her2阳性少部分人群的Keynote-811研究成功，将在Her2阳 性人群处于领先水平。近期，K药一线治疗Her2阴性人群胃癌适应症也 获批。同时,CLDN18.2单抗在胃癌Her2阴性,claudir18.2阳性人群 的研究突破，对于既往按照Her2来进行划分的胃癌系统治疗提出了新的 挑战。HER2-胃癌2023年12月18日，默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公 司的公司商号）宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商

2、品名：可 瑞达 ）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA ）批准联合含氟尿 口密口定类和铀类药物化疗，用于局部晚期不可切除或转移性HER2阴 性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。此次新适应证的获批是基 于全球III期临床试验KEYNOTE-859的数据。HER2 +胃癌2021年5月5日，美国食品药品监督管理局加速批准 Keytruda联合曲妥珠单抗、氟口密咤和含钠化疗用于局部晚期不可切除 或转移性患者的一线治疗HER2阳性胃或胃食管连接处（GEJ）腺 癌。2023年11月7日，美国FDA修改了帕博利珠单抗现有的适应症描 述。在原有的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+氟尿口密咤+含粕化疗1线 治疗不

3、可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺 癌”的基础上，增加了限制条件PD-L1 CPS1的患者该适应症的获批基于KEYNOTE-811 (NCT03615326 )研究的疗效数 据。足见K药在胃癌领域的进展超过了纳武利尤单抗。本文也就胃癌 目前的研究进展和未来展望汇总。胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。由于早期疾病状态轻微和定期 筛查患者比率较低，大多数患者诊断时已经处于晚期状态。胃癌的系 统治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫疗法，在过去几年中已经取得了 显著性进展。对于可切除的胃癌，围手术期化疗已成为标准治疗方法。进行中的研究正在探索靶向治疗和免疫治疗在围手术期或辅助治疗中 的潜

4、在益处。最近，对于转移性疾病，在免疫疗法和生物标志物靶向 疗法方面取得了显著进展。基于分子生物标志物的分类，如程序性细 胞死亡配体1( PD-L1 )、微卫星不稳定性(MSI)和人表皮生长因子 受体2( HER2),为区分可能受益于免疫疗法或靶向治疗的患者提供 了机会。分子诊断技术促进了胃癌遗传图谱的表征和新的潜在分子靶 标的鉴定。这篇综述系统地总结了胃癌系统治疗的主要研究进展，讨 论了目前的个体化治疗策略和未来展望。TcellCAR-THER2CLDN18.2CLDN18.2-mAbsZolbetuximabADCPD1 mAbs Nivolumab Pembrolizumab Sintil

5、imab TislelizunnaboOVEGF OAntigen-specific antibodybackbone with a potentcytotoxic payloadHER2-bsAbsZW25KN026FGFR-mAbsBemarituzumabHER2-ADCTDxd RC48 ARX788Gastric cancer cellHER2-mAbsTrastuzumab MargetuzumabPD-LI mAbsAvelumabVEGFR-mAbsRamucirumabEGFR-mAbsCetuximab PanitumumabVEGFR-TKIApatinib Fruqui

6、ntinib Lenvatinib RegorafenibHER2-TKITucatinibFGFRFGFR-TKIFutibatinib图1.胃癌最新免疫治疗和靶向治疗方法该示意图为基于不同的生物标志物选择当前可用的免疫疗法和靶向疗 法提供了指导。Therapy lineTrialStageExperimental armControl armPrimary endpointsResult (Experimental vs, Control)ReferencesPerioperative chemotherapyMAGICStage Il or higher3 ECF Sur- gery3E

7、CFSurgeryOSPFS: HR 0.66; 95% Cl 053-081; P 0.001; 5-yearOS:36% vs. 23% (HR 075; 95% Q 0.60-0.93;P=0009)19FNCLCC & FFCDResectable2-3CF Surgery 3-4 CFSurgeryOS5-yearDFS：34% vl9%(HRr0.65; 95% Cl 0.48-0.89;P=03)5-year OS: 38% V 24% (HR, 0.69; 95% Q 050 095; P=0.02)20FLOT4-AIOcT2 or higher or N+4FL0TSur-

8、 gery 4 FLOT3ECFECXSur- gery3KTECXOSPFS: 30 vs.18 months (HR 0.75; 95% Cl 0.62-0.91;P=Oa)36); OS:50 vs. 35 months (HR 0.77; 95% Q 0.63- 0.94; P=0,012)RUPRIGYcT2-3N+,or cT4Nany3S Surgery 8x S-ISurgery S-IPFS3-yearPFSr663% vs.602%(HR0.70; 95% Qr 0.52-0.95; P=0.023);3-year OS: 74.2% vs.73.4%(HR0B4; 95%

9、 Clf 0.60-1.19;P=0,338)22RESOIVEcT4aN+orcT4b- NanyArm C: 3 SOX Surge 5 SOX 3 S-IArm A： Surgery 8CAP0XDFS3-year DFS: 59.4% vs. 51.1 % (HR 0.77;95% Qr 0.61-0.97;P=0.028)24Adjuvant chemotherapyACS5CStaged or IIISurgery S-I for 1 yearSurgeryOS5-yearOSr7L7% vs. 6L1 % (HR 0.66 95% Clr 0.540 to 0828)R7CLAS

10、SICStageINIIBSurgery8 CAPOXSurgeryDFS5-yearDFS：68% vs. 53% (HR 0.58;95% Gr 0.47 to 0.72;P0.(XX)1)5-yearOS: 78% vs. 69% (HR 0.66; 95% 0,051 to 085; P015)R5P61JACCRO GC-07Stage IIISur-gery 1S-l7Doc- etaxel plus S-I S-I for 1 yearSurgery S-I for 1 yearRFS3-year RFS: 66% vs. 50% (HR 0.632;99.99% Cl, 0.4

11、00 to 0.998; P 0.001)23RESOLVEcT4aN+orcT4b- NanyArm B: Surgery 8 SOXArm A： Surgery 8CAP0XDFS3-year DFS: 565% vs. 51.1 % (HR 06;95% Qf 0.68 to 1X)7; P=OJ 7)24表1 .可切除胃癌围手术期和辅助化疗的关键III期临床试验汇总Therapy lineTrialAgent Experimental arm Control armPrimary endpointsResult (Experimental vs. References Control)

12、First line (HER2-negative) KEYNOTE-062Pembrolizumab Pembrolizumab monothe- Chemotherapy (PF or XP) apy； Pembrolizumab plus chemotherapy (PF or XP)OSand PFSinptswith CPS1CheckMate-649 NivolumabNivolumab plus Chemother- Chemotherapy (XELOX or apy (XELOX or FOLFOX)FOLFOX)OSand PFSinptswith CPS5ATTRACTI

13、ON-4 NivolumabNivolumab plus chemotherapy (SOX or CAPOX)Chemotherapy (SOX or CAPOX)OSand PFSSencond lineTird lineORIENT-16RATIONALE-305KEYNOTE-859SintilimabTislelizumabSintilimab plus Chemother- Chemotherapy (CapeOX) apy (CapeOX)Tislelizumab plus chemo-Chemotherapy (XELOXtherapy (XELDX or PF)or PF)P

14、efnbrolizumab Pembrolizumab plus chem- Chemotherapy (CAPOXOtherapy (CAPOX or PF) or PF)JAVEUN Gastric 1First line (HER2-positive) KEYNOTE-811AvelumabPembfolizumabAvelumab maintenance after 12 weeks of Ist-Iine chemotherapy (FOLFOX) Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy (XELOXorPF)Continued

15、 chemotherapy (FOLFOX)Trastuzumab plus chemotherapy (XELOX or PF)KEYNOTE-061 Pembrolizumab PembrolizumabATTRACTION-2 Nivolumab NivolumabJAVELIN Gastric 300 Avelumab AvelumabOS in pts with CPS 5OSand PFSOSand PFSPembro VsU Chemo： OS： 10.6 53, M VsJLl months (H0 0.91;992% 0,0.69-1.18); PFS: 2.0 vs. 6.4 months (HRr 1.66;95%