2024年轻人亚临床动脉粥样硬化的一级预防.docx

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1、2024年轻人亚临床动脉粥样硬化的一级预防心血管疾病（CVD ）是全球范围内死亡和致残的主要原因1。导致CVD 的动脉粥样硬化过程非常复杂，有证据表明这一过程始于很小的时候2。 纵向研究表明，年轻时心血管风险因子（CVRF ）的存在加速了成年晚期 CVD的发展。本文回顾了年轻人的CVRFs （即使在正常水平）对亚 临床动脉粥样硬化（SA ）后续发展的影响，并重新审视了 CVRF暴露、动 脉粥样硬化程度和进展与后期心血管事件风险之间的联系。01亚临床动脉粥样硬化，从年轻时便开始基于人口的研究表明，SA从年轻时期便开始。PESA研究纳入了4000 名40-54岁的健康参与者，探究了年轻患者的SA进

2、展情况。研究结果表 明，在40-54岁的无症状参与者中，63%的参与者在一个或多个血管区域 （颈动脉、主动脉、股动脉和冠状动脉）存在SA4o有趣的是，60%的 传统风险评分显示低风险的参与者有SA ,其中一些参与者涉及多种血管 疾病。事实上，PESA研究表明，健康参与者，尤其是男性，早在40岁时 就可能出现全身动脉粥样硬化（即影响 4个血管分布区域）,45-49岁后 至少50%的参与者在2个血管分布区域出现动脉粥样硬化。止矽卜，仅 随访3年后，41.5%的无症状参与者出现斑块进展4-5。SA有助于年轻人进行长期风险的预后分层；对来自MESA （动脉粥样硬 化的多民族）研究（4450岁）和CAR

3、DIA （年轻人冠状动脉风险发展） 研究（3750岁）的10年风险较低的参与者进行的分析显示，与低终生 风险相比，高终生风险个体的5年心血管事件风险更高6。除此之外，动 脉粥样硬化影响的血管区域数量也被建议作为改善无症状参与者风险分 类的额外指标4。02即使CVRF处于正常水平,也与亚临床动脉粥样硬化相关资料显示，正常水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）仍与SA的存在和 程度独立相关。PESA研究表明,LDL-C低至70 mg/dL的参与者仍可 能患有SA ,且部分参与者的SA可影响多个血管区域7。LDL-C水平较 高（但低于该组目前认为异常的阈值）与SA发生风险增加有关:从60-70 m

4、g/dL组的11 %增加到150160 mg/dL的64%70在调整其他CVRF 后，甘油三酯水平 150 mg/dL也与不同血管区域的SA风险升高相关 8 O其他CVRF （正常范围内）也与SA风险具有类似的关联。糖化血红蛋白A1c（ HbAIc ）不包括在传统心血管风险评分中9-10,目 前已被建议作为早期心血管风险评估的额外生物标志物。资料显示，糖尿 病前期（HbA1c 5.7%6.4% ）,甚至更低的HbA1 C水平，或与SA风险 相关11。PESA亚组分析显示，低水平的HbA1c （ 4.9%6.8% ）也与SA呈线性相关。事实上，在这群看似健康的中年人中，即使HbA1 C小幅 升高

5、也与SA风险升高相关12。因此，更有效地血糖控制可能有利于一 级预防。血压也被认为SA的独立危险因素。既往研究报告了收缩压（SBP ）升高 与冠状动脉钙化（CAC ）之间的相关性，CAC是冠状动脉粥样硬化的一个 众所周知的标志物13。MESA研究显示，在没有传统CVRF的参与者中， SBP从 90 mmHg开始，SBP每增加10mmHg,就与CAC显著增加 相关口4。总体而言，在传统CVRF正常值的参与者中,SA的高患病率使人们对一 级预防中正常”的定义产生了质疑15o03早期接触CVRF,可增加CVD事件风险LDL-C不仅与SA有关,更大程度地暴露于LDL-C升高还可呈浓度依赖性 地增加CV

6、D风险，且独立于其他CVD风险因素16o CARDIA研究中位 随访16年显示，在18-30岁成年人中，CVD风险随着LDL-C总累积暴 露量的增加而增加16。在年轻时达到相同的累积LDL-C暴露量可导致更 大的风险增加，强调早期干预的潜在益处16-17。这些观察性结果支持 研究更有效地降低LDL-C的方法，以进行一级预防,即使是在传统上被认 为的低风险个体中也是如此。此外，最近发布的CARDIA研究的30年随访结果表明，累积LDL-C暴露 不仅会增加CVD风险，而且甘油三酯暴露、平均动脉压和脉压暴露也有 类似的关系18。同样，对MESA队列进行的分析显示，从90 mmHg 开始，SBP水平增

7、加与CVD发病风险增加有关14,强调了在成人生活 中尽早对不同心血管功能域进行早期干预的潜在影响。在不同的人群研究中,SA与随后的CVD事件之间有着密切的联系。MESA 研究纳入了 6 000名45-84岁的参与者，在校正CVRF后，发现颈动脉 内膜-中膜厚度和CAC均为CVD的强效预测因素19-20o CAFES-CAVE （颈动脉-股动脉形态和血管事件 册究纳入13 OOO多名35-65岁之间的 参与者，随访10年发现，亚临床颈动脉粥样硬化和股动脉粥样硬化均与 CVD 相关21。另外，通过三维血管超声（3DVUS ）评估的CAC和颈动脉斑块负荷改善 了风险重新分类，并在长期随访中与CVD独

8、立相关22-23。ARIC （社区 动脉粥样硬化风险）研究的亚组（45-64岁）分析也显示，将颈动脉内膜 -中膜厚度和颈动脉斑块的存在与传统的风险因素相结合,可以改善风险预 测24。基于这些数据，可以合理地假设，在没有已知心脏或血管疾病的年轻人（40岁）中预防SA的发生和发展可以降低未来CVD的风险。04、3DVUS技术的发展，使动脉粥样硬化负荷作为CVD事件的替代终点 成为可能3DVUS可以准确测量动脉粥样硬化斑块体积，包括小斑块的体积25。 3DVUS评估的整体斑块负荷与CVRF相关，并较单独的斑块检测可更准 确地预测CVD风险26。由于更大的动脉粥样硬化负荷与更高的临床事 件率相关，因此

9、可使用动脉粥样硬化斑块负荷作为CVD的替代终点 20-22o此外，3DVUS可用于评估多个血管区域中SA的存在4,22,26。在PESA 评分中4 , SA的程度可由斑块和CAC的存在来定义根据主动脉、 左右颈动脉和股动脉以及冠状动脉的综合成像，将参与者分为4组：没 有疾病，未检测到动脉粥样硬化的证据；局灶性疾病，1个部位受到影 响；中度疾病，涉及23个位点；和全身性疾病，46个部位显示 动脉粥样硬化。05、这两类年轻人群CVD风险升高，应加强干预在年轻人中，需要特别注意的群体包括家族性高胆固醇血症(FH )和脂蛋 白(a)Lp(a)水平升高的人群。与普通人群相比，杂合子FH患者的LDL-C高

10、出2倍，纯合FH患者高出45倍 在后一组中将LDL-C降低到最佳水平可能特别具有挑战性27。 目前，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA ）指南建议,无临床 CVD的LDL-C 1OO mg/dL的FH患者,应加强降脂治疗28-29。然而， 高剂量他汀类药物的疗效并不总是能够满足患者需求，FH患者也并不总 是能够耐受高剂量的他汀类药物治疗，因此目前正在这一人群中研发更有 效的新型治疗方法。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Iexin 9型（PCSK9 ）抑制剂已证明能有效 降低FH人群中的LDL-C水平30-34。当达到一定的累积LDL-C暴露阈 值时，CVD更有可能发生35 ; FH患者在儿

11、童期或成年早期达到该阈值, 非FH个体在晚年达到该阈值35。PCSK9功能缺失突变的个体LDL-C水 平较低，且达到该阈值的时间要晚得多36-37。因此，从小进行PCSK9 抑制剂治疗可使LDL-C暴露阈值在晚年达到，从而延迟或预防CVD发生 35-38oInclisiran是一种双链小干扰RNA ,可抑制肝脏中PCSK9的翻译，已被 证明是一种安全、有效且耐受性良好的治疗方法，可降低成人FH患者的 LDL-Co在最大剂量他汀类药物（联用或不联用其他降胆固醇药物）基础 上，每年两次皮下给药，即可很好地降低LDL-C水平39。PCSK9抑制剂也可适度降低Lp（a）水平，相关临床试验证据多来自亚组

12、分 析结果40-41。正在研发中的新疗法，也有望能显著降低Lp（a）水平42-46o06、对年轻人进行随机试验的必要性尽管SA在年轻人群中开始的事实已不再受到质疑4,且与晚年CVD有 关16,20,22,但尚缺乏随机对照试验来探究现有一级预防策略在年轻人 群（40岁）中的有效性。实际上，除外合并多发CVRF的高危人群外，很少有建议专门针对20-39 年龄段的健康成年人。此外，在年轻时有效控制CVRF是否会预防或延迟 SA和CVD的发展也尚不清楚。因此，有必要进行随机对照试验，以明确 40岁成年人的CVRF管理最 佳靶点，并探究现有CVRF管理方法在该年龄组中是否有效，以预防或延 缓晚年动脉粥样

13、硬化和CVD的发展。然而，在该年龄组人群中进行研究 时必须进行非常长期的随访，以检测CVD引起的临床事件42;将评估 动脉粥样硬化负荷进展作为CVD风险的替代终点或有助于缩短随访时间 并增加研究的可行性。参考文献1. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, et al. Heart disease and stroke statistics-2021 update. Circulation. 2021;143:e254-e743.2. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WR Tracy RE, Wattigney W

14、A.Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. N Engl J Med. 1998;338:1650-1656.3. Jacobs DR, Woo JG, Sinaiko AR, et al. Childhood cardiovascular risk factors and adult cardiovascular events. N Engl J Med. 2022;386:1877-1888.4. Fernandez-

15、Friera L, Pehalvo JL FernandezOrtiz A, et al. Prevalence, vascular distribution, and multiterritorial extent of Subclinical atherosclerosis in a middle-aged cohort the PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) study. Circulation. 2015;131:2104-2113.5. Lopez-Melgar B, Fernandez-Friera L

16、, Oliva B, et al. Short-term progression of multiterritorial Subclinical atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2020;75:1617-1627.6. Berry JD, Liu K, Folsom AR, et al. Prevalence and progression of Subclinical atherosclerosis in younger adults with low short-term but high lifetime estimated risk for car