胰腺神经内分泌瘤的精准诊疗进展2023.docx

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1、胰腺神经内分泌瘤的精准诊疗进展2023摘要自2011年肿瘤精准医疗的概念提出后，实体肿瘤的治疗逐渐迈入以基因检测和靶向治疗为主导的精准医学时代。作为少见肿瘤，胰腺神经内分泌瘤(pancreaticneuroendocrinetumor,PanNET)的发病率逐年升高，既往以分期、分级、分化为基础的临床病理学因素作为PanNET治疗选择和预后预测的指标，没有精准标志物用于判断PanNET预后及指导其治疗药物的选择。随着临床医师对PanNET的诊断、治疗和预后预测等方面的认识更新，以及基因组学和分子检测在PanNET中的深入研究,精准医疗能否给PanNET的诊治和预后预测带来新的变革?本文通过回顾

2、最新文献阐述PanNET精准诊疗现状。关键词胰腺神经内分泌肿瘤；精准医疗；预后预测；靶向治疗AbstractSincetheconceptofprecisionmedicineproposedin2011zthetreatmentofso1idtumorshasenterederaofprecisionmedicine1edbygenetesting.Asararetumorztheincidencerateofpancreaticneuroendocrinetumor(PanNET)isincreasinggradua11y.Inthepast,C1inicopatho1ogica1fact

3、orssuchasstageandgradesystemwereusedascriteriainthediagnosisandprognosticpredictionofPanNETpatients,andtherewerefewbiomarkersguidingthese1ectionofPanNETdiagnosisandtreatment.Asthediagnosis,treatmentandprognosisofPanNEThavebeenupdatedtheseyears,andgenomicsandmo1ecu1artestingarewi1d1yusedinPanNETresea

4、rch,canprecisionbringnewchangestothediagnosis,treatmentandprognosticpredictionofPanNET?Thisartic1ereviewedthecurrentstatusofPanNETprecisiontherapythroughthe1atest1iterature.KeywordsPancreaticneuroendocrineneop1asm;Precisionmedicine;Prognosticprediction;Targettherapy自精准医学概念提出后，肿瘤的诊断和治疗已由原来的“一刀切治疗”模式,

5、逐步进入以多维度分子谱特征与患者具体因素相结合的个体化治疗时代1o基因组测序和数据分析是精准医学的重要组成部分，通过识别疾病的驱动基因构成特异性靶点，从而影响肿瘤的治疗和预后。精准医学的发展主要依赖于技术的创新和进步，例如对肿瘤基因组学、转录组学和蛋白组学分析的丰富，配套药物的研发和相关临床研究的增多，如篮式试验和伞式试验2,以及在分子层面致病和耐药机制的深入解析。目前精准医学已在多种癌症中成功实践，如非小细胞肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等3o胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneop1asm,PanNEN)属于少见肿瘤，既往针对其预后和预测分析主要根据临床病理学因素

6、，包括TNM分期、分级程度、分化程度、功能性和遗传性改变等。2017年世界卫生组织(Wor1dHea1thOrganization,WHO)将PanNEN分为分化好的胰腺神经内分泌瘤(pancreaticneuroendocrinetumor,PanNET)和分化差的胰腺神经内分泌癌(pancreaticneuroendocrinecarcinoma,PanNEC)同时根据有丝分裂象和Ki-67增殖指数将PanNET进一步分为G1G3级，并提出了PanNETG3的概念4o根据是否有激素分泌及相应的临床表现将PanNET分为功能性和无功能性，功能性PanNET常见的有胰岛素瘤、胃泌素瘤及胰高糖素

7、瘤等。PanNET通常是散发的，但10%的PanNET与遗传性肿瘤综合征相关，常见的有多发性内分泌肿瘤1型、希佩尔-林道(vonHippe1-1indau,VH1)综合征和结节性硬化5-6o转移性PanNET的治疗药物包括生长抑素类似物(somatostatinana1og,SSA)s多激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1iantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂和肽受体放射性核素治疗(peptidereceptorradionuc1idetherapy,PRRT)等。目前PanNET患者的治疗选择和预后预测仍以病理学因素为主要指导依据，基因组学和分子病理学能否作为

8、生物标志物协助PanNET的精准医疗尚存在争议，本文针对精准医学在PanNET的诊断、预后预测和治疗中的最新进展予以述评。1、精准医学协助PanNET诊断1.1 组织标志物病理学检查是PanNET诊断的金标准,经典的PanNET免疫组织化学标志物包括嗜铭粒蛋白A（ChromograninAzCgA突触素（Synaptophysin,Syn1胰岛素相关蛋白1（insu1inOma-ass。Ciatedprotein1zNSM1）、核分裂象和Ki-67增殖指数等，随着精准分子在诊断和鉴别诊断方面趋于成熟，分子标志物加入常规病理学检查以指导临床诊断，包括06-甲基鸟瞟岭DNA甲基转移酶（06-met

9、hy1guanineDNAmethy1tranferase,MGMT1生长抑素受体2/5（somatostatinreceptor2/5,SSTR25死亡结构域相关蛋白/ATP依赖的解旋酶（death-domainassociatedprotein/a1phatha1assemia/menta1retardationsyndromeX-Iinked,DAXX/ATRXRb1、P53等标志物。分子标志物还可以协助鉴别诊断PanNETG3和PanNECoATRXDAXXsMEN1和（或）p27的表达缺失，SSTR2/5表达阳性支持PanNETG3的诊断；相反，ATRX/DAXX表达缺失在NEC中极

10、少见，Rb完全缺失、p53弥漫阳性或完全缺失，SSTR2/5表达阴性指向PanNEC的诊断7o1.2 循环生物标志物虽然组织病理学检查结果对PanNET诊断至关重要，但不是所有的PanNET都能取到足够多的组织进行病理学检查。另外，由于PanNET异质性强,穿刺组织的病理学检查结果不一定能反映整体的病理学类型和分级。因此，借助其他手段辅助病理学诊断也是精准医学的重点。对于功能性PanNET,外周血激素水平可以作为协助诊断功能性PanNET的特异性生物标志物，如血清胃泌素、血清胰岛素、血清胰高血糖素、血清生长抑素和血清血管活性肠肽。对于非功能性PanNET,血清CgA、神经元特异性烯醇化酶(ne

11、uronspecificeno1ase,NSE)、糖类抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)和甲胎蛋白都可以作为疗效预测的非特异性生物标志物。其中血清CgA是欧洲神经内分泌肿瘤学会(EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS)推荐的唯一循环生物标志物，其灵敏度和特异度分别为62%75%和60%-100%o血清CgA与肿瘤负荷、进展和转移密切相关，并且其水平下降是治疗有效的标志物80其他非特异性生物标志物的灵敏度或特异度较低，因此临床应用建议成套相互验证，也就是循环分子多重分析策略，其中代表性的是NETestoNETes

12、t是目前NET液体活检中最为成熟的血液多基因生物标志物，它是一种包含51个NET特异性循环转录产物的多基因检测方法,可用于NET的诊断和实时监测。NETest在PanNET诊断方面的准确率为95%96%,在区分疾病稳定期和进展期的准确率为84.5%85.5%,优于血清CgA和尿5-羟基呀除乙酸检测9o1.3 影像学指标影像与分子相结合，特别是核医学核素的更新，使PanNET的诊断、分化分级和肿瘤负荷的评估更加精准。生长抑素受体密度(somatostatinreceptordensity,SRD)是68Ga-DOTANOC-正电子发射体层成像(positronemissiontomography

13、,PET)的参数之一，SRD对PanNET组织中DAXX表达缺失具有预测作用，随着SRD的增加，DAXX表达缺失的发生率升高10OSRD可以为活检组织的分级评估提供补充信息，识别更具侵袭性的术前疾病J8F-FDGPET也能作为组织学分级的补充，反映PanNET的分级和风险分层，特别是在Ki-67增殖指数10%的PanNETG2和PanNETG3中11O18F-FDG阳性的PanNET患者的中位总生存期(medianovera11surviva1zmOS)比18F-FDG阴性患者更短，18F-FDG阳性是PanNETG1/G2患者高危死亡风险的唯一预测因素12O2、精准预测预后和分子分型2.1

14、PanNET分子谱和分子分型全基因组或外显子测序可以识别有意义的基因改变，是精准医疗的前提。但PanNET的基因突变量和可操作的基因比例都非常低13o全外显子测序显示,散发性PanNET基因突变谱较常见的是MENI(37%44%DAXXATRX(43%)及mTOR通路相关基因(14%,如PTENsDEPDC5和TSC1/2)14-16o早在2017年Scarpa等15将PanNET的基因改变归纳成4种功能通路：DNA损伤修复(MUTYHsBRCAsCHEK2等染色质重塑(AR1D1A、SMARCA4端粒改变(ATRX、DAXX)及mTOR通路(EWSR融合、PTENsHIF-12)oPanNE

15、T患者的胚系突变比例为17%,包括MEN1、CDKNIB和VH1突变等15O止矽卜，在少数PanNET组织中也检测到胰腺导管腺癌相关的基因改变，如TP53或SMAD4o胰腺特异性操纵Rb和p53基因可以诱导胰岛细胞的恶性转化17o2023年新版WHO神经内分泌肿瘤病理学分类基于表观遗传学特征对PanNET重新分型18,将无功能性PanNET根据转录因子和表观遗传学相似性分为3型，具有不同的分化分级、预后和突变谱。其中工型为PDX1-/ARX+,类似或田胞，表现为高分化、多为G1、平均肿瘤大小3Cm、预后良好分子谱多表现为MEN1+sATRXDAXX+xYY1-smTOR+oII型为PDX1+A

16、RX+表现为G2多见、预后差分子表达有MEN1+、ATRXDAXX+sYY1-smTOR+o这些分子分型可以指导PanNET的预后判断。同样，胰岛素瘤也可以分成3种亚型，以区别典型的惰性胰岛素瘤和侵袭性胰岛素瘤。典型的胰岛素瘤类似B细胞的表观遗传表现，PDX1+/ARX-,分化好、G1多见、小于2cm、预后好,分子谱为MENI-、ATRX/DAXX-、YY1+、mTOR-o而侵袭性胰岛素瘤则更多表现为PDX1ARX,具有更多不良预后因素。2.2 预后预测的组织标志物辅助治疗在PanNET中没有定论,但高危复发风险人群是临床实践中需要重点关注的PanNET术后类型。除了以临床病理学因素为主的复发风险模型构建外，如肿瘤大小、分级、神经侵犯及功能性改变等19-21,分子标志物也更多地用于预后预测。DAXX/ATRX参与端粒重塑，其基因突变或蛋