胆道肿瘤诊断与治疗的进展2023.docx

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1、胆道肿瘤诊断与治疗的进展2023摘要胆道肿瘤是一类起源于胆道上皮细胞、隐匿性强、侵袭性高的消化道恶性肿瘤，死亡率高。早期发现和诊断被认为是获得根治性手术治疗的关键,Ro切除是胆道肿瘤患者获益的有效措施，但大多数患者表现为局部进展或者已伴有远处转移，无法进行根治性手术治疗。采用现有的诊疗方法,患者的5年生存率依然很低。因此，如何提高胆道肿瘤的诊疗水平、延长生存期、提高患者的生活质量，已成为当前迫切需要解决的问题。针对胆道肿瘤的特性，以及临床病理分子学研究的不断深入，当前辅助治疗、精准靶向治疗、免疫治疗以及综合治疗被认为是手术以外的标准化诊疗模式和研究方向。因此，本文就当前国内外胆道肿瘤的研究新进

2、展作一系统性分析，旨在为诊治胆道肿瘤患者提供策略。胆道肿瘤是一系列起源于胆囊、胆囊管和胆管树上皮细胞的高侵袭性的恶性肿瘤，分为胆囊癌和胆管癌。根据解剖位置又可分为肝内胆管癌(IntrahepaticCho1angiocarcinoma,iCCA)、肝门部胆管癌(Perihi1arCho1angiocarcinoma,PCCA)和远端胆管癌，而pCCA和远端胆管癌也被称为肝外胆管癌(EXtrahePatiCCho1angiocarcinoma,eCCA)10由于胆道肿瘤具有隐匿性强、肿瘤微环境复杂、进展速度快、高异质性等特点,常常致使其面临早期诊断率低、疗效和预后差、死亡率高等困境。虽然国内外学

3、者广泛开展了各种研究，但临床诊疗效果的改善似乎依然有限。在我国，胆道肿瘤的发病率呈现不断上升趋势2,因此，探讨胆道肿瘤的诊疗策略、制定合理有效的治疗方案，对提高疗效具有重要意义。本文总结了近年来有关胆道肿瘤的诊疗进展，期望对于推动胆道肿瘤的规范化诊疗和进一步研究有所裨益。1胆道肿瘤的流行病学研究2015年，我国胆囊癌发病率约为3.95/10万，死亡率约为2.95/10万，高于全球平均水平，呈持续缓慢上升趋势3,4。至2023年，全球iCCA发病率呈逐年上升的趋势，以亚洲国家为主，而我国发病率已超过6/10万3。诸多胆道肿瘤的危险因素由于区域性差异、人群异质性，导致易感因素有所不同5。比如，原发

4、性硬化性胆管炎是欧美国家eCCA的主要危险因素，而亚洲国家主要是肝胆吸虫、肝胆管结石。肝硬化、肝炎病毒感染(乙型肝炎、丙型肝炎)、糖尿病、肥胖、激素类药物刺激、慢性伤寒沙门氏菌、幽门螺杆菌和纤维囊性肝病被认为与胆道肿瘤相关4,6。重要的是，胰胆管合流异常被认为是胆囊癌和胆管癌的共同高危因素刀。由于胆道肿瘤早期症状隐匿，确诊时常常已经失去手术机会。就iCCA而言，只有约35%的患者能够获得早期诊断和根治性切除(RO)的机会。2023年，我国胆囊癌研究报告显示，仅有48.51%的初诊患者被评估为可切除肿瘤，其中最终实现根治性切除的只有68.14%8o2023年一份研究报告显示,RO切除患者中,无淋

5、巴结转移的患者5年总生存期为43%67%,伴随转移淋巴结的患者为15%22%;接受R1或R2切除的胆道肿瘤患者，5年总生存期为3%18%,不可切除者的总生存期仅为1%5%9.当前，新辅助治疗已成为热门话题，诸多研究报道指出新辅助治疗有助于提高RO切除率。但是，关于其益处以及手术相关的风险因素，尚未有循证医学证据。因此，如何有效提高Ro切除率、如何个体化实施诊疗策略、如何改善晚期胆道肿瘤患者生存率等一系列问题，已成为当前临床面临的挑战。2胆道肿瘤的诊断当前，胆道肿瘤的诊断仍依赖综合评估，包括病因学分析、临床症状和体征、实验室检查、影像学和病理组学检测等。由于胆道肿瘤亚型的解剖位置不同，iCCA、

6、eCCA和胆囊癌都有其独特的临床和病理学特征，需要个体化检查和评估，应特别重视是否并发胆道梗阻10。2.1 病史、影像学和实验室检查询问患者病史,评估是否存在与胆道肿瘤相关的肝脏或胆道潜在疾病,包括肝炎病毒感染、胰胆管合流异常、非酒精性肝病、自身免疫性疾病、原发性硬化性胆管炎等。所有胆道肿瘤患者均需要进行胸部、腹部和骨盆的影像检查，推荐采用多模态影像学（包括超声、CTxMR1）来评估疾病的性质、范围以及是否存在转移。MR1或磁共振胰胆管成像有助于评估胆道肿瘤与胆道的解剖关系，尤其是肝门部，具有高灵敏度，约为95%o相对而言，CT对胆道肿瘤伴发的血管侵犯、淋巴结转移具有重要的参考价值，与MRI或

7、磁共振胰胆管成像形成重要的互补。内镜超声检查对评估eCCA和胆囊癌的局部进展程度很有帮助，同时可以进行内镜超声检杳引导下穿刺活检。内镜逆行胰胆管造影(Endoscopicretrogradecho1angiopancreatography,ERCP)既可用于缓解胆道梗阻,也可以在内镜下进行刷片活检。然而，传统的ERCP对诊断恶性胆道狭窄的敏感性有限，而直视下胆道镜检查和活检更有助于评估胆管狭窄口1。血清糖类抗原19-9(Carbohydrateantigen19-9,CA19-9)是一种非特异性标志物,在胆道肿瘤以及一些非恶性疾病中可能会升高。CA19-9虽然不是诊断胆道肿瘤的金标准，但其显著

8、升高常常提示预后较差，临床上也可用于疗效和疾病复发的评估。需要注意的是，大约10%的胆道肿瘤患者CA19-9表达为阴性，CA19-9不能用于这部分患者的治疗和随访12。2.2 病理学检测病理学是诊断胆道肿瘤的金标准”。手术是获得病理组织最直接的手段，但现实情况下往往很多患者被发现时已经失去了手术机会，对于这一类患者如果影像学表现不典型，病理穿刺活检无疑是最有效的确诊方法。iCCA首选超声或CT引导下穿刺进行的组织活检，eCCA可考虑ERCP胆道细胞学刷片。如果超声、CT或ERCP引导下的活检为阴性或者不能确定，可以考虑采用内镜超声检查引导的细针抽吸或活检区域肿大淋巴结或原发性肿瘤组织。但是，穿

9、刺针道可并发肿瘤的种植转移，虽然概率很低,但临床上应该依据客观情况酌情考虑，尽可能活检获取病灶组织，以确保准确的病理诊断、分期，以及分子病理学诊断。需要重视的是，在进行任何非手术治疗之前,应尽可能获得病理学诊断依据。即使活检提示非肿瘤,也应评估疾病潜在的病变风险。对于可手术的胆道肿瘤,病理学检测在评估患者的预后中发挥重要作用，包括肿瘤数量、大小、手术边缘侵犯(RO或R1切除)、淋巴结受累和微血管侵犯等，这些因素可能是影响胆道肿瘤患者预后的负面因素。2.3 分子病理学检测当前病理学检测已进入分子水平，胆道肿瘤各分子亚型具有其特殊性,特别是小导管癌型iCCA,富含多种可选择的治疗靶点，据此可以基于

10、对晚期胆道肿瘤患者的分子病理学检测，制定适合的治疗方案。当前采用下一代测序较单基因测试更具优势。胆道肿瘤常用的检测热点突变的基因组包括：FGFR2、IDH1xHER2neu(ERBB2)xBRAFxNTRK和C-MET等各自编码的DNA区域3。随着更多药物靶点和预测生物标志物的发现，未来可能需要对更大的基因组进行测试，这对于胆道肿瘤的个体化治疗具有重要的指导意义。3胆道肿瘤的治疗3.1 手术治疗当前，手术切除仍是胆道肿瘤的首选方法，也是唯一可能治愈的手段，约有35%的胆道肿瘤患者初诊时有手术切除的机会13,14。术前评估和准备是手术的重要组成部分，肝功能评分(ChiId-PUgh)、美国东部肿

11、瘤协作组评分(EUrC)PeanCooperativeOnco1ogyGroupscore,ECOG)xU引噪菁绿15min滞留率试验等均是术前重要的评估手段。合并黄疸的胆道肿瘤患者，拟行扩大范围肝切除建议术前ERCP引流减黄。口引口朵菁绿试验可以评估肝脏体积和功能，适合胆道肿瘤行肝切除患者的术前评估，术前口引除菁绿试验建议在减黄后再进行。3.1.1 胆囊癌手术胰胆管汇合异常是胆道肿瘤的高危因素。根据是否合并胆管扩张，行预防性胆囊切除伴或不伴胆总管切除。而无蒂生长胆囊息肉样变(10mm,或者生长较快)，也应预防性切除胆囊；如果临床考虑胆囊癌，建议行开腹而非腹腔镜胆囊切除术7。术中是否行部分或全

12、部肝IVb、V段的切除，取决于病灶侵袭的程度,术中需要常规行淋巴结活检和清扫。经验显示，术中快速病理检查、术后组织病理学分析，包括T分期、胆囊管边缘、切除淋巴结受累情况以及神经周围和(或)血管侵犯等，对术后辅助治疗方案的制定具有指导意义。3.1.2 根治性切除术Ro切除是提高胆道肿瘤患者5年生存率的关键，淋巴结清扫是根治性手术的规范。虽然iCCA病灶主要涉及肝实质，但依然强烈推荐行肝十二指肠韧带淋巴结清扫。iCCA的手术方式根据其病灶的位置采取解剖性肝段切除术，通常以左半肝、右半肝为主，并进行区域淋巴结清扫，而涉及中肝叶切除的手术相对复杂，建议由高年资肝胆外科医师实施。3.1.3 辅助治疗联合

13、手术治疗根据Bismuth分型，大部分pCCA患者是否具有可切除性需要通过手术探查来确定15。由于左肝管解剖节段通常较右侧肝管长，右半肝切除成为pCCA较为常见的技术方法。但是，随着手术技术的不断提高，基于这种解剖的手术优势已经不再突出。门静脉栓塞术的应用，更有利于术前的规划，尤其是肝切除范围50%,推荐术前进行门静脉栓塞术7。如果行扩大右半肝切除术,而肝左外叶代偿性不足,可以采用右侧门静脉栓塞来促进左侧肝脏的代偿性增大。实际上，扩大左半肝切除术在技术上更为复杂，通常需要评估剩余肝段的体积是否足够代偿。对于局部进展期pCCA患者，术中联合门静脉切除可以改善预后，而联合肝动脉切除也可作为选择的方

14、法。当前的研究在不断积极探索局部不可切除pCCA的治疗方式,包括新辅助治疗和梅奥诊所推荐的肝移植方案,虽然不是pCCA的标准治疗方式，但鼓励参与临床试验9。远端胆管癌手术治疗由于其特殊的解剖位置,需要合并胰头十二指肠切除术，也需要同时进行区域淋巴结清扫、重建胃肠道、胆道和胰管等解剖通道。研究表明，进行肝切除和胰十二指肠切除的死亡率与医学中心的年手术量呈负相关7。笔者建议对于肝切除和胰十二指肠切除手术，推荐在大型医学中心实施。随着病理生理学、基因组学、靶向药物和免疫制剂的研究进展，新辅助治疗、转化治疗和综合治疗等理念的提出和改进，使不能手术的患者获得了救治的机会,虽然临床疗效的大数据分析尚未提供

15、可靠的证据，但更多临床研究的进展，给胆道肿瘤患者带来了获益的希望。3.2 术后辅助治疗胆道肿瘤患者术后3年复发率高达80%,因而临床需要关注并重视术后辅助治疗的策略160三项评估不同辅助化疗方案与单独手术治疗的随机对照试验，包括法国PRODIGE-12研究（吉西他滨+奥沙利的）17、日本BCAT研究（吉西他滨）口8和英国BI1CAP研究（卡培他滨）19。其中，BI1CAP获得阳性结果，卡培他滨治疗组（3周为一周期）中位总生存期显著改善。此外，意向治疗分析显示，卡培他滨在前24个月的无复发生存率较高口9。最近日本开展的ASCOT研究进一步支持辅助治疗的临床价值，该试验纳入了与BI1CAP研究相似

16、的受试者，研究证明替吉奥方案的术后辅助治疗较单独手术组生存期显著延长20。通过以上研究，对于能够进行病灶切除的胆道肿瘤患者，推荐术后接受卡培他滨或替吉奥的辅助治疗。相对辅助化疗，辅助性放疗的研究较少。一项多中心期研究纳入79例eCCA及胆囊癌接受了根治性切除术的受试者病理分期为T2T4或N1,或切缘阳性（R1）。术后辅助性放疗后联合卡培他滨治疗，结果2年生存率大于45%30因此，虽然研究证据有限，但如果选择合适的患者，也可以考虑术后进行辅助性放疗。3.3 晚期综合治疗晚期胆囊癌和胆管癌患者的管理较为复杂，采用局部或全身治疗方案应进行多学科综合治疗协作组讨论。3.3.1 一线治疗方案化疗是治疗晚期胆道肿瘤的标准治疗方案。英国ABC-O221和日本BT2222研究报道的GC方案（吉西他滨+顺的），总生存期得到了显著改善,GC方案的双药联合