最新：乳腺癌CDK46抑制剂相关性不良反应管理共识.docx

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1、最新：乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识摘要细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂是治疗激素受体阳性乳腺癌的抗肿瘤药物，其中，哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在中国获得批准用于乳腺癌的治疗。CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共识专家组总结了CDK4/6抑制剂常见不良反应的发生率、临床表现和严重程度分级，结合临床经验并参考国内外研究进展，制定了不良事件的管理措施，形成乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识，旨在从不良反应管理角度更好地指导临床实践，帮助选择CDK4/6抑

2、制剂最佳治疗方案。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；激素受体阳性；不良反应；专家共识乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约70%的乳腺癌病理分型为激素受体(hormonereceptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepiderma1growthfactorreceptor2,HER-2)阴性。HR阳性HER-2阴性患者既往治疗以内分泌治疗为主，部分还需联合化疗。近年来，随着内分泌靶向药物的相继问世，治疗策略出现了革新性的变更，如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyc1in-dependentkinases4/6,CDK46）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HE

3、R-2阴性转移性乳腺癌的优选治疗方案，在早期高危乳腺癌的辅助强化治疗领域也崭露头角。现已有4种不同CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利）先后获得批准上市，目前国内批准上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损伤等；部分少见不良反应虽然发生率不高，但由于其潜在的严重后果同样不容忽视，例如QT间期延长、静脉血栓等。积极有效地管理药物的不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有助于提高患者的依从性和治疗效果。同时，除了临床研究中所报道的不良反

4、应外，总结大量中国患者临床实践所积累的真实世界不良反应数据，也可以更好地指导以后的临床工作。为此，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会组织专家组共同研究并制定本共识，旨在为临床医师提供切实可行的不良反应管理策略。一、适用人群CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗适用于HR阳性HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者以及高复发风险的早期乳腺癌患者。二、常见不良反应的管理本专家共识按照不良反应的发生频率分为常见（Nio%）与少见（10%）O不同CDK4/6抑制剂常见的不良反应发生情况见表1。表1CDK4/6抑制剂常见不良反应发生率（）CDK4/6抑制剂一部中性粒细胞减少症遁一腹泻A1Tn-AST升高总

5、人群亚裔人群总体N3级总体23级总体级总体23级总体N3级哌柏西利2利柏西利137阿贝西利【旧如达尔西利砂79.5-82.164.6-68.485.7-95.484.5-91.821.0-27.30.01.45.5010.61.72.27.0-11.42.62.969.6-78.053.4-65.0-20.3-36.50.62.4I2.8I5.65.01().()11.9-15.04.07.041.3-46.018.6-28.257.88().823.944.578.890.91.920.09.5I5.61.66.19.214.21.64.297.9-99.084.2-85.897.9-99.

6、084.2-85.86.3-10.30.020.0-27.50.0-0.715.0-31.10.4-1.7注：CDK4/6：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；A1T：谷氨酸氨基转移酎；AST:天门冬氨酸氨基转移酎；-为无数据（一）骨髓抑制1. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少的发生率和特点：中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，而中性粒细胞又是机体中代谢更新较快的一类细胞，故4种CDK4/6抑制剂均可导致一定程度的中性粒细胞减少，且亚裔患者中报告的中性粒细胞减少的发生率高于非亚裔患者，具体发生率见表1。CDK4/6抑制剂导

7、致的中性粒细胞减少普遍出现在用药的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为316d;与化疗引起的骨髓抑制不同，CDK4/6抑制剂不导致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少引起发热性中性粒细胞减少（1%2%）O2. CDK4/6抑制剂相关性中性粒细胞减少症的监测和管理：CDK4/6抑制剂治疗期间需根据患者个体的安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。共识建议在患者满足中性粒细胞计数21.0X1071且血小板计数250X1()71时开始CDK4/6抑制剂治疗，之后每个周期治疗开始时(前2个周期治疗开始时和治疗的第15天)以及有临床指征时监测全血细胞计数，多重化疗后骨髓

8、抑制恢复欠佳的患者，建议每周监测全血细胞计数，选择合理的初始剂量及合适的CDK4/6抑制剂。对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能，暂停用药和剂量调整规则见图K不推荐将粒细胞集落刺激因子(granu1ocyteco1ony-stimu1atingfactor,G-CSF)作为一级预防，对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用G-CSF对症治疗。回顾性真实世界证据提示，对于不伴发热的3级中性粒细胞减少症，哌柏西利不调整剂量队列较降低剂量队列有更长的中位无进展生存时间。共识建议对于再次出现的3级不伴发热的中性粒细胞减少症，如患者脏器功能完善、个体耐受性佳，也

9、可以尝试维持原剂量，但要注意密切监测。注:CDK4/6：细JH周期量白依赖性微性4/6；11N：正常值F限；C-CSF:粒细川集落剌激因子图ICI)Z6抑制剂相关中性粒细胞M少管理流程图3. CDK4/6抑制剂相关其他血液学不良反应：除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。共识建议，若出现4级血液学不良反应或3级血液学不良反应停药后三10d仍未缓解，临床需高度重视，及时采取对症支持治疗；而12级血液学不良反应无需调整剂量，3级血液学不良反应复发缓解后或4级血液学不良反应缓解后应降低1个剂量重启治疗。CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准见表2。表2CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准（XioO1）CTCAE级别中性粒细胞计数血小板计数白细胞计数淋巴细胞计数1级1.511N75-11N3.0Y11N0.811N2级1.0-1.550752.O3.O0.50.83级0.51.0255O1.0-2.00.20.54级0.5251.0480ms,应立即暂停用药,