最新：结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识.docx

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1、最新：结直肠癌改良三药CmFO1FOXIRI方案临床应用中国专家共识摘要结直肠癌是我国发病率第2位的常见恶性肿瘤。由氟尿I1密口定、奥沙利船和伊立替康联合的Fo1FOX1R1三药方案是一种治疗结直肠癌的高强度化疗方案，具有疗效显著但毒性较大等特点。为了推动我国临床工作者对Fo1FOXIR1方案的规范化和合理化应用，由中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会牵头制定了结直肠癌改良三药CmFO1FOXIR1方案临床应用中国专家共识。本共识分别针对结直肠癌姑息治疗、转化治疗和新辅助治疗，对Fo1foxiri方案的临床应用进行推荐，并基于中国人群特点、3种化疗药物机制以及既往研究数据,首次提出了中国

2、版改良F01F0XIRI(ChinesemodifiedFo1foxiri,CmFo1FoXIRI)的剂量用法和相关不良反应的管理，旨在进一步提高我国结直肠癌治疗水平，使更多患者获益。正文结直肠癌发病率在我国呈逐年上升的趋势，是我国第2位的常见恶性肿瘤，每年新发病例数超过38万。有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移，通常需要药物治疗。20世纪90年代中后期，多种分子靶向药物相继研发上市，靶向治疗联合化疗使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步，随着免疫治疗的兴起，针对高度微卫星不稳定/错配修复缺失(microsate11ite-instabi1ity-high/mismatch-re

3、pair-deficient,MS1-HdMMR)的结直肠癌患者，免疫治疗毋庸置疑是晚期姑息治疗的一线选择，同时也逐渐向辅助、新辅助治疗推进0。但化疗仍然是治疗的基石，尤其是在微卫星稳定/错配修复完整(microsate11ite-stabi1ity/mismatch-repair-proficient,MSS/pMMR)的结直癌人群中。目前，我国食品药品监督管理局批准用于晚期结直肠癌的化疗药物包括氟尿嚓咤类氟尿嚓咤(5-FU)和卡培他滨、奥沙利钳和伊立替康3大类。如何有效使用和合理搭配上述药物，对改善患者预后和生活质量发挥着至关重要的作用。5-FU/亚叶酸钙(1V)、奥沙利钳和伊立替康3种化

4、疗药物联合使用的FO1FoX1R1方案是一种高强度的化疗方案。已有多项三期随机对照临床试验证明，相比传统的FO1FOX(奥沙利粕+5-FU1V)或FO1FIRI(伊立替康+5-FU/1V)双药方案，FO1FOXIRI三药方案治疗晚期结直肠癌患者在客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)、无疾病进展生存期(progressionfreesurviva1,PFS)和总生存期(overa11surviva1,OS)方面都具有更好的疗效。目前zFO1FOXIRI方案已经成为美国国立综合癌症网络(Nationa1ComprehensiveCancerNetwork,NCCN)、欧

5、洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedica1Onco1ogy,EMSO)和中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofC1inica1Onco1ogy,CSCO)等指南推荐的治疗晚期结直肠癌的化疗方案之一。然而，由于FO1FOXIRI方案不良反应发生率高、尤其在亚洲人群中，患者耐受性差,这限制了Fo1FoXIR1方案在临床中的应用。此外，相关临床研究数据多基于欧美人群，而且药物用法和剂量尚无统一标准。因此，中国患者应用FO1FoXIR1方案时，在选择适用人群、确定使用方法、处理不良反应以及进行剂量调整等方面亟需统一认识。为了指导我国结直肠癌领域的临床工作者能够更好地

6、使用Fo1FoX1R1方案，中国南方临床肿瘤协会(ChineseSouthwestOnco1ogyGroup,CSWoG)组织该领域的相关专家，在系统回顾国内外文献、客观分析相关研究数据、结合专家临床经验和适应我国患者特点的基础上，达成统一意见并制定中国专家共识，供国内同行参考。一、适用人群(-)在晚期姑息治疗中的应用1 .专家意见：既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且其美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOnco1ogyGroup,ECOG)体力状况评分01分(70周岁)或0分(7175周岁)，推荐CmFO1FOXIRI联合贝

7、伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2 .疗程：CmFo1FOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗(5-FU/1V或卡培他滨+贝伐珠单抗)。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利粕相关外周神经毒性2级，可推荐CmFO1FOXIRI+贝伐珠单抗再引入治疗。3 .说明：在我国结直肠癌患者中，晚期比例占30%40%,相当一部分可手术患者术后仍会出现复发或转移，而晚期结直肠癌患者5年OS仅为12%o意大利GruppoOnco1ogicoNordOvest(GONO)研究/组Fa1cone团队开展了一系列探索Fo1FoXIR1

8、方案治疗结直肠癌的前瞻性临床试验，于2002年发表了第1篇Fo1foxiri方案治疗转移性结直肠癌的二期和三期研究，初次显示了Fo1FOX1R1在晚期结直肠癌中的疗效和安全性。2007年一项发表在/。/力O7co/的FO1FoX1R1方案对比FO1FIRI一线治疗转移性结直肠癌的三期多中心随机对照临床试验结果显示，FO1FOXIRI组缓解率(responserate,RR)显著高于FO1FIRI组(60%比34%z户0.0001)高进入靶向治疗年代后，2014年Fa1cone团队发表的TRIBE研究首次证实,与Fo1FIR1+贝伐珠单抗相比，一线FO1FoXIRI+贝伐珠单抗能显著延长晚期结直

9、肠癌患者的PFS(12.1个月比9.7个月)和提高ORR(65%比53%),奠定了FO1FOX1RI+贝伐珠单抗在晚期结直肠癌姑息治疗中强烈治疗方案的基础。由于对照组选择的问题，以及对后续治疗的担忧，研究结果并没有得到广泛应用。因此，Fa1cone团队进一步开展了TRIBE-2研究，对照组选择了FO1FOX方案，目与双药的序贯治疗进行比较，主要研究终点中位无二次进展生存期(secondprogressionfreesurviva1zPFS2,定义为从随机分组至二线治疗疾病进展或死亡的时间)分别为19.2个月和16.4个月(70.001);此外，三药组与两药组一线治疗的ORR分别为62%和50%

10、(P=0.002),Ro切除率分别为17%和12%(P=O.047),PFS分别为12.0个月和9.8个月（PO.OO1）;两组二线及后续治疗的比例分别为88%和82%,其中三药组二线治疗的Fo1foxiri重引入率达69%;第一次疾病进展后，两组二线治疗的PFS分别为6.2个月和5.6个月（P=O.11）;两组34级不良事件发生率的差异无统计学意义。该研究结果进一步奠定了贝伐珠单抗联合Fo1FoXIR1在一线姑息治疗中的地位45,6,7,叫目前,fo1foxiri化疗联合贝伐珠单抗方案已经被nccn和csco等多个指南推荐为晚期结直肠癌患者的标准一线治疗。因此，对于一般情况良好的转移性结直肠

11、癌患者，可以采用一线Fc）1FoX1RI+贝伐珠单抗姑息治疗、序贯维持、治疗进展后，再引入FO1FOX1RI+贝伐珠单抗的策略。值得注意的是，对于/?494砍尸野生型的转移性左半结肠癌,NCCN指南推荐抗表皮生长因子受体（epiderma1growthfactorreceptor,EGFR）单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而Fo1foxiri联合抗egfr药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4 .特殊人群的治疗推荐：晚期结直肠癌患者尸突变检测至关重要。诸多研究报道,BRAF基因突变位点中V600E最为常见叫有5%12%的转移性结直肠癌患者基因检测提示

12、）尸V600E突变,BRAFV600E突变常提示预后不良或疾病进展迅速在TR1BE研究的一项亚组分析中，BRAF突变的转移性结直肠癌患者一组采用FO1FoXIRI+贝伐珠单抗方案（16例），一组采用Fo1FIR1+贝伐珠单抗（12例），两组的中位PFS和中位OS分别为7.5个月比5.5个月和19.0个月比10.7个月口久因此，对于BRAFV600E突变的结直肠癌患者，FO1FOXIRI联合贝伐珠单抗比其他化疗方案更有效。鉴于此，NCCN指南建议）?/尸V600E突变、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（EasternCo11aborativeOnco1ogyGroup,ECOG）评分01分的结直肠

13、癌患者一线治疗使用FO1FoXIR1联合贝伐珠单抗。（二）在转化治疗中的应用1 .专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且其ECOG体力状况评分01分（70周岁）或0分（7175周岁）,推荐CmFo1FoXIRI+贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中而夕夕?/尸野生型左半结直肠癌患者推荐CmFo1FOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2 .疗程：CmFO1FOXIRI+靶向治疗转化治疗，每4周期进行影像学评估，经多学科团队（mu1tidiscip1inaryteam,MDT）讨论是否可以接受

14、包括原发灶和转移灶在内的根治性/损毁性局部治疗（例如：手术、热消融、立体定向放疗等）；选择合适时机及时予以手术，达到根治性手术切除的患者，术后可采用靶向药物联合FO1FOX的治疗方案，总时长为6个月的围手术期化疗靶向治疗（使用贝伐珠单抗者，术前停药6周，术后停药68周）；对于接受转化治疗超过12个疗程，MDT评估仍无法接受以根治性为目的的手术士其他局部治疗的患者,建议进入维持治疗（5-FU/1V或卡培他滨士靶向治疗）。3 .说明：在结直肠癌患者中，肝转移极为常见，约50%的患者在病程中会出现肝转移，是其死亡的主要原因之一口叫目前，NCCN指南将结直肠癌肝转移划分为初始可切除和初始不可切除，此类

15、患者需经MDT讨论进行评估分类。潜在可切除肝转移是指由于肝转移病灶与肝脏重要结构关系密切，无法获得满意的手术切缘，或转移灶切除后不能保留足够的肝脏，通过化疗使肿瘤退缩从而转化为可局部治疗的一类情况。在初始不可切除的转移性结直肠癌中，fo1foxiri方案对比FO1FIRI/FO1FOX方案可相对提高肿瘤切除率4567,8,川叫METHEP研究纳入125例初始不可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，与标准的两药化疗相比，fo1firinox显示出更高的有效率，转化率高达67%4o一项多个国家的二期随机对照研究（O1IVIA研究）纳入既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果

16、显示，试验组（Fo1foxiri联合贝伐珠单抗）的ORR显著高于对照组（mF01F0X6联合贝伐珠单抗）（81%比62%）,RO切除率分别为49%和23%,总体手术切除率分别为61%和49%,中位PFS分别为18.6个月和11.5个月试验组毒性虽高于对照组,但整体可控口叫对于欣6/?/尸野生型患者，意大利一项二期研究（POCHER研究）显示，西妥昔单抗联合Fo1foxiri治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的R。切除率可达60%i*FOCU1M研究是一项多中心、前瞻性的双臂非随机对照的二期临床试验在中国6家中心共入组101例ECOG体力状况评分01分的/?/夕的尸野生型、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，头对头比较了CmFO1FOXIRI方案联合西妥昔单抗与CmFO1FOXIRI单纯化疗的有效率，结果显示，联合靶向组达到无瘤状态(noevidenceofdisease,NED)的比率明显