ALK 阳性非小细胞肺癌新辅助靶向治疗进展2023.docx

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1、A1K阳性非小细胞肺癌新辅助靶向治疗进展2023肺癌作为发病率及死亡率都很高的恶性肿瘤，在诊断时大部分病人都处于进展期或晚期。对于晚期非小细胞肺癌（NSC1C）患者，常常采取全身综合治疗的策略；对于局部晚期NSC1C患者，新辅助治疗有助于在术前缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，为手术创造可能，进而为患者带来远期获益。随着靶向药物在晚期NSC1C治疗中的广泛应用以及早期NSC1C术后辅助治疗的应用探索（ADAURA研究、A1INA研究），早期NSC1C新辅助靶向治疗的相关研究也正在进行。A1K融合突变在NSC1C中发生率较低，临床试验招募患者较为困难。与EGFR-TKIs一样，A1K-TKIs目前并未

2、获得FDA批准用于早期A1K阳性NSC1C的新辅助治疗。目前已有一些病例报告及小样本临床研究探讨A1K-TKIs新辅助治疗的有效性及安全性。本文结合文献作简要总结。克理替尼2019年在Je）Urna1ofThoracicOnco1ogy杂志发表了一项广东省人民医院和北京大学肿瘤医院两中心11例样本的临床研究，该研究采用克理替尼作为新辅助方案治疗可切除的局部晚期（N2）A1K阳性NSC1C,结果显示：10例（91.0%）患者成功实现RO切除，2例获得病理完全缓解（PCR）,3例（27.3%）患者出现病理淋巴结降期。该小样本临床研究提示克理替尼新辅助治疗是可行的，且耐受性良好。DFS图1:全部患者

3、持续缓解时间及DFS;图片来源：参考文献1塞瑞替尼SAKU1A试验是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估了塞瑞替尼作为新辅助治疗药物治疗可切除A1K阳性局部晚期NSC1C的疗效及安全性，该试验结果于2019年WC1C公布。该研究于2015-2018期间共筛查了395名局部晚期NSC1C患者，其中15名患者确认为A1K阳性（4%）,最终纳入7例A1K阳性患者（均为IIIA期，6名为N2）接受塞瑞替尼治疗：塞瑞替尼750mg/d诱导治疗，28天一周期共3周期，术后持续使用塞瑞替尼辅助治疗1年。结果显示：0RR为IoO%,6例患者后续接受手术治疗，5例实现了RO切除，主要病理反应率（MPR）达57

4、%,2例（29%）患者实现完全缓解。该试验尽管样本量有限，但初步显示出了塞瑞替尼用于新辅助治疗A1K阳性局部晚期NSC1C具有可观的临床价值和安全性。图2:全部患者药物缩瘤效果（左），手术患者MPR（右）；图片来源:WC1C壁报阿来替尼vs.克理替尼阿来替尼在A1K阳性NSC1C辅助治疗取得不错的临床效果（A1INA研究）。在2023年AATS年会上，广东省人民医院钟文昭教授团队汇报的一项针对我国患者的A1K-TKI围术期治疗IIIA-IIIb期A1K阳性NSC1C的回顾性对照研究发现阿来替尼新辅助治疗的疗效优于克嘤替尼。该研究共纳入了40例患者,其中21例接受了阿来替尼的新辅助治疗，19例接

5、受了克嘤替尼新辅助治疗。接受阿来替尼新辅助治疗的患者的MPR（64.7%vs.46.2%）率与pCR（35.3%vs.15.4%）率较克理替尼组都显示出更优的趋势。接受手术治疗的患者淋巴结降期率为60%,其中阿来替尼组为71.4%,克嘤替尼组为45.5%oResu1ts1C1inica1CharacteristicsCharacteristicOvera11NMOAIectmA)N21CnzotinibN19P-va1ueMethodsAge.meanSO491025079.9464710401TtestGender,n()10FnhertestFema1e19(475%)10(476)9(4

6、74%)Ma1e21(52.5%)11(524%)10(526%)Smokmg.()Neversmokef31(775)17(810%)14(737%)0712FebertestEver-Smokef8(225)4(19.0)5(263%)TNM.(%)0337FehertMtIIIA17(425%)7(333%)10(526%)IIIB23(57.5%)14(7%)9(47.4%)Nstage,n(%)0964YatesNO3(75%)2(95%)1(53%)CorrecUonN12(50)1(48%)1(5.3%)N223(575%)12(57.1)11(57%)N312(300%)6(2

7、8)(315%)1oca1treatment,n(%)0158FobwtestSurgery30(750)17(9%)13(684%)RT4(100%)3(14.3)1(53%)ContmueTKIs6(150%)1(48%)5(263)Treatmentduration.96(8025.1035(90.815(5925,median(IQR尸13625)1575)965)CSDC-PRASDA4RC-nMPRC4APRASMPRA4APR024600TreatmentDuration(Days)/17JiRIeJMPRfME13PRfAMPRmuMZ1OMPRVB4MPRdMMZ1zCTRe

8、A4MFR024600TreatmentDuration(Days)图3:患者的基本特征；图片来源：2023AATS官网Resu1ts2Radio1ogica1andPatho1ogica1ResponseFor25/30patientswhohadpatho1ogica11yconfirmedN,theovera11Ndownstagingratewas60%(15/25)with71.4%(10/14)and45.5%(5/11)fora1ectinibandcrizotinib,respective1y.图4:患者的放射和病理缓解情况；图片来源：2023AATS官网阿来替尼(NAUTIK

9、A1研究)NAUTIKA1研究(NCT04302025)是一项正在进行的II期伞式研究，旨在评估多种新辅助治疗方案在可切除NSC1C中的疗效和安全性。该试验于2023年开始预计将于2029年完成。在2023年WC1C上，研究者更新了A1K+队列的无效性分析数据。截止2023年7月31日的数据，共9例患者接受了新辅助治疗及病理缓解状况评估。接受新辅助治疗的中位时间为8周,所有患者均接受了2周期的阿来替尼新辅助治疗。9例患者中6例患者达到MPR,MPR率为66.7%(95%CIz29.9%-92.5%),pCR率则达到33.3%o44.4%的患者达到部分缓解(PR),55.6%的患者疾病稳定(SD

10、),新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展（PD）。8例患者实现了RO切除，没有发现主要的术中并发症或手术损伤，1例未达到MPR的患者经评估需采取全肺切除术而未进行手术治疗。没有患者因为不良事件（AEs）导致手术推迟，没有出现致命的AEs或严重的AEso术后，阿来替尼中位辅助治疗时间为56.6周。在本次NAUTIKA1研究的无效性分析中，阿来替尼新辅助治疗IBFI期A1K+NSC1C患者，显示了良好的病理缓解能力与耐受性，且没有患者因治疗导致手术推迟，该试验入组将继续进行。图5:NAUTIKA1研究设计；图片来源：WC1C壁报阿来替尼（A1NEO研究）A1NEO研究（GOIRC-O1-2023）是

11、一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，旨在探索阿来替尼治疗可切除局部晚期III期A1K阳性NSC1C患者的疗效与安全性。该试验于2023年开始，预计将于2026年完成。研究纳入可手术切除的III期A1K阳性NSC1C患者（TxN2zT4N0-1）,体力状况评分（PS评分）1。患者接受阿来替尼600mgBID新辅助治疗8周。如新辅助治疗期间未发生疾病进展，则于治疗结束后3周（士1周）内接受根治性手术，完成手术最长8周后接受阿来替尼600mgBID辅助治疗持续24个周期（96周）o研究主要终点为MPRo次要终点包括病理完全缓解、客观缓解、无事件生存期、无疾病生存期、总生存期、不良事件。该研究目前

12、尚无相关数据公布。图6:A1NEO研究设计；图片来源：参考文献4另外还有一些临床试验如布加替尼（NCT05361564,韩国）及恩沙替尼（NCT05380024,中国）新辅助治疗A1K阳性NSC1C也于2023年启动，目前正处于招募状态。期待这些研究的最新结果，为A1K阳性可切除III期NSC1C患者带来更多治疗方案。参考文献1 ZhangChaoz1iShao-1eizNieQiangzeta1.NeoadjuvantCrizotinibinResectab1e1oca11yAdvancedNon-Sma11Ce111ungCancerwithA1KRearrangement.JThorac

13、Onco1z2019z14:726-731.2 ZhangCzJiangBY,Yan1X,eta1.InductionA1K-TKIsforstageIIInon-sma11ce111ungcancerharboringA1Kfusion:Asing1e-centerexperiencewith3-yearfo11ow-up.2023AATS.3 Sentana-11edoDanie1zVirayHo11iszPiper-Va11i11oAndrewJzeta1.Comp1etepatho1ogicresponsetoshort-courseneoadjuvanta1ectinibinmedi

14、astina1nodepositive(N2)A1Krearranged1ungcancer.1ungCancerz2023z172:124-126.4 1eonettiA1essandrozMinariRoberta,Boni1ucazeta1.PhaseIIzOpen-Iabe1zSing1e-arm,Mu1ticenterStudytoAssesstheActivityandSafetyofA1ectinibasNeoadjuvantTreatmentinSurgica11yResectab1eStageIIIA1K-positiveNSC1C:A1NEOTria1.C1in1ungCa

15、ncerz2023z22:473-477.5 JayM1eezEricMTo1ozazHarveyIPasszeta1.NAUTIKA1study:pre1iminaryefficacyandsafetydatawithneoadjuvanta1ectinibinpatientswithstageIB-IIIA1K+NSC1C.2023WC1CzP2.01-06.6 ZhangChaozWuYi-1ongzZhongWen-Zhao.RapidPostoperativeRe1apseinA1K-Positive1oca11yAdvancedNSC1CPatientwithComp1etePatho1ogica1ResponsetoNeoadjuvantCrizotinib.J