重视神经遗传病诊断和治疗新技术的应用.docx

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1、重视神经遗传病诊断和治疗新技术的应用摘要：神经遗传病种类繁多，具有致残率高、危害性大、诊断及治疗困难等特点。近年来，随着分子生物学以及基因编辑技术的进步，各类新方法新技术不断涌现并加以应用，神经遗传病的诊断和治疗也获得新的进展。我国学者在神经遗传病新致病基因的鉴定，以及临床诊疗策略的完善等方面也做出令人瞩目的成绩。关键词：神经遗传病；诊断；治疗；新技术神经遗传病是由于遗传物质(染色体、核基因和线粒体等)异常导致以神经系统功能缺损为主要表现的一类疾病，其种类繁多,收录于人类孟德尔遗传数据库(OMIM)中的26300余项遗传病条目中，有4100余项与神经系统相关，具有致残率高、危害性大、诊断及治疗

2、相对困难等特点。近年来，国外学者应用新技术新方法在神经遗传病诊断和治疗方面取得了显著进展，临床医师应多加重视。同时，国内学者在新基因的鉴定、神经遗传病诊疗策略改进等方面也做出诸多成绩。此外，以遗传病等罕见病作为疾病模型，在引导常见疾病研究方面的作用正在引起高度重视，有基于此，陈万金教授受邀在国际知名杂志“BritishMedica1Journa1,发表了相关述评1,彰显我国学者在该领域的影响力。1诊断新方法和新工具的应用基因检测是神经遗传病确诊的最直接诊断方式，基因测序技术是其最重要的方法，数十年来，新的技术层出不穷。其中，以第二代及第三代测序技术为代表的下一代测序(nextgeneratio

3、nsequencing,NGS)技术最为耀眼。具体说来，以So1eXa平台、454测序系统及SO1iD系统为代表的第二代测序技术，相对于一代的Sanger测序具有高通量的优点，并保持了较高的准确性，但测序读长存在相对不足；而第三代测序技术是基于单个分子信号检测的长读长测序，在弥补第二代测序技术的短读长缺点外，保持了通量及速度的优势，其缺点是单次读长的错误率偏高，需重复测序以纠错，另外，成本较高也是影响其广范应用的因素。在众多三代测序平台中，纳米孔单分子测序技术目前已初露锋芒，为神经遗传病基因组学研究提供了新的思路，并在产前检查、癌基因组检测、病原体检测等多个方面发挥越来越大的作用。通过高通量测

4、序技术的应用，许多神经遗传病的新基因及新突变位点被发现，目前，研究者关注的重点也从外显子编码区，向着内含子区、启动子区、长链非编码RNA等非编码的“暗物质”区转变。2治疗的新策略随着神经遗传病分子机制不断地被阐明，靶向不同致病机制的各种治疗方案应运而生。基因治疗、基因表达产物靶向治疗、干细胞诱导等治疗策略各不相同，又可相互协同，共同发挥治疗作用。1.1 1反义寡核甘酸疗法(antisenseo1igonuc1eotide,ASO)治疗性ASO是人工合成的寡核甘酸或寡核甘酸类似物，一般长度范围为12到30个碱基对(bp)o迄今为止，多种ASO药物获批上市。在我国，以治疗脊髓性肌萎缩症(SPina

5、1muscu1aratrophy,SMA)的诺西那生钠注射液(Nusinersensodiuminjection)应用最为广泛。2023年12月，经过国家医保局“灵魂砍价”，该药价格大幅削减，可以预期，国内将有大批SMA患者受益。此外，已有多种针对不同神经遗传病的ASO药物进入临床或正在临床药物试验，显示出巨大的临床应用前景。然而，有些药物需要鞘内或脑室内给药，成为ASO治疗在中枢神经遗传病临床应用中的最大障碍之一，再加上价格因素，在一定程度上制约了该疗法的临床应用及普及。1.2 基因编辑治疗成簇规律间隔的短回文重复序列与Cas9蛋白组成的系统(CRISPRCas9)是一种前沿、高效的基因编辑

6、工具，无论对神经遗传病动物模型的构建，还是基因缺陷的修复，都比传统的基因打靶策略更加快速及高效。在DUChenne型肌营养不良与亨廷顿病等神经遗传病的治疗研究中，应用该技术取得了部分进展，但因其脱靶现象仍没有完全克服，故离实际临床应用仍有一定的距离。而从CRISPRCas9衍生出的单碱基编辑技术能更精准的编辑目标碱基，从而给单碱基突变的神经遗传病的治疗带来了新曙光。1.3 多能干细胞治疗多能干细胞是一类具有增殖能力与多向分化潜能的细胞。其主要来源于胚胎干细胞(humanembryonicstemce11s,hESCs)及诱导多能干细胞(humaninducedp1uripotentstemce

7、11s,hiPSCs)。多能干细胞治疗神经系统疾病的研究方兴未艾，但在临床应用前还需解决诸多问题。首先是潜在致癌风险，目前已有降低hiPSCs致癌风险的新策略研究报告。另外，由于与供体的遗传物质相同，hiPSCs常携带有与供体细胞相同的突变，而CR1SPR/Cas9基因编辑技术能对hiPSCs致病突变进行选择性修饰，有可能解决这个问题。尽管多能干细胞治疗的应用面临诸多挑战，但依然是治疗难治性神经遗传病的重要突破口。3我国学者在神经遗传病诊断和治疗领域的重要贡献3.1 神经遗传病新致病基因的鉴定神经遗传病基因检测的基础是致病基因明确，随着测序技术的进步和应用，我国学者陆续鉴定出一批神经遗传病新致

8、病基因。2011年，吴志英教授团队与王柠教授团队合作，鉴定了首个发作性运动诱发性运动障碍(paroxysma1kinesigenicdyskinesia,PKD)的致病基因PRRT2,其后，经过10年坚持不懈的努力，吴志英教授团队鉴定出PKD的第二个致病基因TMEM151A,标志着我国学者在PKD研究领域的重要贡献。而在遗传性共济失调、脑钙化病及遗传性周围神经病等方面,我国学者近年来鉴定的新致病基因多达11个，如原发性家族性脑钙化症的第一个显性遗传致病基因S1C20A2于2012年被我国学者刘静宇教授发现。历时6年之后，陈万金教授团队发现了该病的第一个隐性遗传致病基因MYORG,德国吕贝克大学

9、的AnaWestenberger教授在MovementDiSordern杂志发表述评高度评价这项工作，认为该发现标志着本病研究进入隐性时代。近年来，随着第三代长读长测序技术的发展，一批由重复序列异常扩增导致的神经遗传病基因被发现，我国学者也报道了神经元核内包涵体病、眼咽远端型肌病及家族性皮质肌阵挛性震颤伴癫痫等的新致病重复序列片段。虽然国内学者在神经遗传病的新致病基因鉴定方面取得一定成绩，但这只是第一步，研究工作者尚需结合国内遗传疾病谱，加强合作，收集和完善病例资料，规范临床研究队列，以促进神经遗传病更精准的诊断和个体化干预。3.2 神经系统遗传病诊治相关的指南及专家共识近年来,国内学者针对神

10、经遗传病的诊断和治疗发表了一系列指南及专家共识，在规范诊断和治疗的基础上，为多种疾病提出了针对性的建议。这些具有中国神经遗传疾病谱特点的指南或共识，不但在临床上具有重要的参考价值，也为其他国家及地区提供了一定的借鉴。遗传性共济失调的分型复杂，致病基因的突变包括动态突变、点突变、插入缺失突变等多种突变方式，导致临床上对该病的基因检测较为混乱。2015年发表的遗传性共济失调诊断与治疗专家共识，针对我国患者的突变谱提出新的基因检测策略，规范该病的基因筛查步骤，在保证筛查效率的情况下，最大程度降低了基因检测费用。2023年发表的中国肝豆状核变性诊治指南，在2008年版指南的基础上进行更新及完善，向临床

11、医师提供了符合我国肝豆状核变性患者实际情况的权威临床诊疗方案。此外，2016年中国糖原累积性肌病诊治指南、2023年肌张力障碍诊断与治疗中国专家共识，以及2023年转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的诊治共识等，为多种遗传代谢性神经疾病的规范诊治奠定了基础。总体而言，近年来国内外神经遗传病在诊断和治疗研究均取得了重大进展，尤其在新技术应用方面，同时也存在巨大的进步空间。未来，将朝着更加快速精准的诊断、更加有效经济的治疗方向不断努力。本次神经系统遗传病专题，紧扣临床诊断及治疗，主要内容包括神经遗传病临床样本库的建设、神经影像、遗传病与免疫等等，并对遗传性肌肉疾病、神经系统遗传性金属代谢障碍疾病、动态突变疾病等分别进行系统阐述，旨在提高临床医生对神经遗传病的认知水平，为未来临床工作、指南共识的制定及基础研究提供更多的思路。