重症社区获得性肺炎的抗生素治疗选择.docx

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1、重症社区获得性肺炎的抗生素治疗选择综述目的在美国，社区获得性肺炎(CAP)已被证明占感染相关性死亡的78%,因此它被公认为一个主要的健康问题。老年人的发病率持续上升、病死率高、危重患者长期存在后遗症是住院治疗的常见原因。重症CAP(sCAP)是已被公认的术语名词，常用于描述ICU收治的CAP患者。本综述旨在进一步报道sCAP患者治疗的主要进展，包括新抗生素治疗，尽管大环内酯类药物耐药已见于IeU中，以及多方面的抗生素管理干预措施可能会减少CAP中广谱抗生素的使用。最新发现我们研究最近的研究成果，以确定适当的经验抗生素选择、时间方案和临床有效证据。这将聚焦于使用联合疗法、严重程度评分的实用性和治

2、疗多重耐药病原体的困难，包括革兰氏阴性菌(如铜绿假单胞菌)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。所引用的相关文献包括随机对照试验、meta分析、观察性研究、系统综述和适用的国际指南。总结最近推出了具有直接药物特性的新型抗生素，这些特性已被证明在治疗SCAP患者时可以避免过度使用之前的广谱抗生素。目前推荐使用窄谱抗生素，且在改善患者预后方面是必需的，同时在开具超谱抗生素时也有一些注意事项。有必要实施有效的降阶疗法策略避免抗生素耐药，通过结合已知的临床判断和生物标志物的应用，避免后续发生感染的风险。达到临床稳定性和避免治疗失败是治疗成功的最重要支柱。关键词抗生素耐药性；联合治疗；社区获得性肺炎；耐甲氧西林金

3、黄色葡萄球；窄谱抗生素；脓毒症；严重程度评分；后续感染介绍社区获得性肺炎(CAP)是住院患者中最常见的肺炎类型11重度CAP(sCAP)是一个公认的术语名词，用于描述入住ICU的CAP患者。最近在美国进行的一项纳入了283927名肺炎患者的大规模研究，占所有住院患者的6%3,4表明CAP比医疗保健相关性肺炎、医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎更常见（分别占所有肺炎的54%、30%、14%和2%）。同样，在ICU中最大的机械通气流行病学研究之一中，CAP被证明是危重患者接受机械通气的第一个医学原因5。此外，最近的一项大规模国际研究表明，肺炎（主要是CAP）是导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的最常

4、见原因。细菌性CAP也被证明是造成近乎一半SCAP的原因。尽管对CAP危重患者允许的一般治疗方面取得了重要进展，但与CAP相关的死亡率仍然很高，大约仍占30%o这篇叙述性综述的目的是提供有关抗生素选择的最新信息、严重程度评分对评估临床结果的实用性以及针对SCAP患者在危重症情况下的临床疗效。经验抗菌治疗和时机一旦诊断为CAP,应立即开始经验性抗生素治疗，根据以下标准：最可能的病原体、当地流行微生物、个体化（特定病原体）的危险因素和过敏史（发生抗生素过敏的可能性）。美国传染病学会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）指南建议,没有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或铜绿假单胞菌危险因素的SCAP

5、患者，应予B-内酰胺和大环内酯类药物（强烈建议，中等质量证据）或B-内酰胺和呼吸性氟喳诺酮类药物（强烈建议，证据质量较低）。考虑到目前还没有随机对照试验对sCAP危重患者的经验性抗生素治疗进行评估，这些建议通常得到使用不同疾病严重程度定义的观察性研究的支持。抗菌药物治疗时机是影响疾病进展和预后的重要因素。英国胸科学会指南建议在诊断为后4小时内使用抗菌药物。然而，在这些CAP患者中，延迟抗生素治疗对死亡率的影响仍存在争议。最近的一项系统综述得出结论，入院后4-8小时内给予抗生素治疗与较低的调整短期死亡率相关10。这一结论主要得到低质量观察性研究的支持。其中4项研究的研究对象为2878-11700

6、22人，研究表明，与延迟使用抗生素的患者相比，入院后4-8小时内开始使用抗生素可相对降低5-43%的死亡率。其余小规模招募的研究（即研究人群为451-2076人）发现，抗生素起始时间与死亡率之间没有关联。联合抗生素治疗的有趣性S1ig1等人进行了一项meta分析，通过比较大环内酯类药物与采用其他方案治疗CAP危重患者所需治愈时间(TOO,来评估其对死亡率终点的影响。关键综合研究包括28项观察研究，招募了近10000名CAP危重患者。数据综合报告称，与接受非大环内酯类药物治疗的患者相比，含大环内酯类药物的治疗(通常与B-内酰胺联合使用)可显著降低死亡率(即18%的相对风险，3%的绝对风险)：19

7、o然而，这种益处不能扩展到接受RCTS研究的患者或接受指南一致性抗生素治疗的患者身上。在一项囊括17项观察性研究的系统综述中，VardakaS等人比较了内酰胺/氟喳诺酮类(B1FQ)与B-内酰胺/大环内酯类(B1M)联合治疗CAP的有效性,并评估了16684名患者在不同时间点的死亡率终点。并非所有患者的治疗方案都如治疗sCAP一般，但该研究对菌血症和脓毒性休克患者的治疗无差异。该研究表明，与B-内酰胺/大环内酯类药物联合治疗不同，B-内酰胺/氟喳诺酮类药物联合治疗与更高的死亡率相关。然而，研究的整体质量较低也应予以考虑。在脓毒性休克、菌血症患者或在调整了其他混杂因素和报告的不良事件的研究中，这

8、种相关性不显著。大环内酯类药物的免疫调节特性可以进一步改善这些结果。大环内酯类药物已被证明可以通过减少细胞因子分泌、炎症性细胞活性和结构活性以及组织炎症性体征来减轻炎症。它们修改了暖休克蛋白-70和蛋白-38下游信号通路，并被认为还可以改善巨噬细胞的趋化和吞噬功能，从而帮助和/或清除气道中的凋亡物质，从而减少炎症。鉴于炎症反应在脓毒症患者器官损伤中的作用已被充分证明，大环内酯类药物的免疫调节特性可能在其获益疗效中发挥主要作用。之前的研究表明，尽管进行了充分的抗生素治疗，但过度的局部和全身炎症与SCAP患者的死亡率增加和临床结果恶化相关23。早期考虑严重程度评分对抗生素方案的影响最常用的严重程度

9、评估临床工具是肺炎严重程度指数(PSI)和CURB-65o然而，对于最佳的评估工具，以及如何将其应用于临床实践，目前尚无共识。最近专家建议2007版IDSA/ATS严重程度标准(表1)仍然是预测患者是否需要入住ICU最实用、最可靠的工具。核心标准代表患者需要立即获得ICU监护，而次要标准(简化版或标准版)代表患者需要ICU监护的可能性更高，并且能受益于更积极的治疗或更密切的观察。指南还强调，PSI和CURB65指数不应用于指导ICU监护，因为它们可能会产生误导。需要进行进一步的研究，以有效评估不同结果(死亡、需要入住ICU以及结合死亡结果和/或需要通气或正性肌力支持)的敏感性、特异性、阳性和阴

10、性预测值，以便从工作台转移到IeU床旁。表1-2007版IDSA/ATS认可的核心标准和次要标准核心标准次要标准有创机械通气需要使用血管升压药的脓毒性休克意识障碍/定向障碍尿毒症(血尿素氮220mgd1)呼吸频率230次/分低血压(SBP90mmHg)需要积极液体复苏PaO2FiO225O多肺叶浸润白细胞减少症(WBC4000ce111)血小板减少症(100000ce11/1)低体温(36)越来越多的国际指南建议在入院时应用严重程度评分指导抗生素用药，因为它已被证明是治疗CAP危重患者的一种有前景的早期策略。然而，适用程度应取决于这些分数如何准确预测微生物病因。也几乎没有证据表明它们是如何直接

11、改变抗生素反应的。此外，非常缺乏有效评估这些策略在临床实践中疗效的数据，更重要的是重症监护环境中的数据24。最近的一项“事后比较”国际研究评估了2564例CAP患者队列中经验指南建议的恰当性,表明当前的临床指南建议适当地覆盖引发CAP的90%以上的潜在病原体。这一点在2019版ATS/IDSA指南中也很明显,他们建议适当地覆盖93.6%,而ERS指南为90.3%(P0.01)25o对多重耐药病原体统一抗生素治疗方案的结果对sCAP合适的抗生素治疗可以直接影响感染的结局26。尽管sCAP的耐药病原体(DRPS)发生率较低，但经验性抗生素治疗的选择依赖于评估危重患者出现DRPS的危险因素。2005

12、版ATS/IDSA指南中报道的ICU医疗保健相关性肺炎(HCAP)的概念用于识别有DRP风险的患者。具有以上危险因素之一的肺炎患者(表1),包括居住在疗养院或长期护理机构、过去90天内住院超过2天、接受家庭输液治疗、慢性血液透析、家庭护理或被DRP病原体定植的家庭成员被归类为HCAP0这些被认定具有HCAP风险的患者后来被告知使用广谱(甚至联合治疗)经验性抗生素治疗，并覆盖铜绿假单胞菌。结果，它导致哌拉西林/他嘎巴坦和万古霉素的使用呈指数增长，而该患者群体中DRP的识别率没有任何变化。目前的证据不支持使用HCAP概念，是因为Shorr等人报道错误分类频繁发生,他们比较了符合HCAP任何标准的患

13、者与没有HCAP的患者的耐药病原体发生率。有人强调，尽管抗药性在HCAP中很常见，但并非所有HCAP的个体标准都具有类似的风险。很明显，过度治疗的风险很高，尤其是在欧洲所见的低耐药率地区，这并没有导致更好的临床结果。了解当地的病原学数据以及患者是否被DRP病原体定植同样重要。有一长串已确定的DRPs风险因素并不具有特定病原体(如铜绿假单胞菌或MRSA)的特异性。更重要的是，到目前为止，还没有一个评分系统具有良好的事后试验能够转移到床旁的可能。因此，SCAP患者的DRP覆盖率将取决于导致CAP的DRP病原体的流行率(1%)和已知风险因素的存在。针对MASR治疗中抗菌药物的优化在MRSA衍生的SC

14、AP或风险因素存在的情况下，传统上经验性治疗包含万古霉素7。然而,由于在治疗药物监测(TDM)算法未告知的情况下，给药万古霉素存在剂量不足和过量的风险，因此利奈哇胺(Iir1eZO1id)和头匏洛林Cceftaro1ine)可作为强有力的替代品。如果MRSA衍生的sCAP导致万古霉素MIC大于1.5gm1(hVISA),那么考虑替代药物(如利奈嗖胺)非常重要。尽管有人担心所谓的万古霉素MIC蠕变，但最近的数据并没有证实早期的发现。话虽如此，值得注意的是，过量使用利奈嗖胺经常与利奈哇胺耐药金黄色葡萄球菌(1RSA)的频发有关。虽然与万古霉素相比，利奈嗖胺可能表现出更强的药代动力学和药效学(PK/

15、PD)模型以及增加肺渗透性，但系统回顾和meta分析并未显示出在死亡率、临床反应、MRSA根除、肾衰竭、血小板减少和停药方面存在任何差异。头匏洛林是另一种潜在药物，其活性与头苑曲松相似，增加了抗MRSA的活性70它对万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)和hVISA菌株也具有体外活性，尽管它们似乎对万古霉素敏感，敏感范围为1-2g1然而，只有FDA认可用于CAP,包括对PCN耐药的肺炎链球菌和其他易感微生物。杀白细胞素(PV1,Panton-Va1entine1eukocidin)毒素产生的金黄色葡萄球菌菌株是一个主要的威胁，该菌株已知会在其他健康个体中引起坏死性肺炎。PV1是一种引起白细胞裂

16、解和组织坏死的毒力因子。它由占比不到5%的金黄色葡萄球菌型CAP中检出，但死亡率可高达75%。克林霉素、利奈嗖胺和利福平在内的恰当抗生素治疗可能有助于防止进一步产生毒素。一些报道显示出万古霉素与克林霉素、利福平和利奈嗖胺联合治疗或克林霉素与利福平联合治疗的成功案例。但静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和皮质类固醇的使用仍然存在争议。新型抗生素在ICU环境中起的作用在过去的几年里，我们见证了新型抗生素的发现和推出。由于抗生素耐药性出现带来的挑战，为了覆盖了一些难治性病原体(DTR),尤其是肺炎链球菌耐药性，这些抗生素的需求量巨大。在已发现的药物中，应重点介绍八种药物：头苑洛林、头苑叱普、奥玛环素、来法莫林、索利霉素、奈诺沙星、德拉沙星和扎波沙星。值得注意的是，头苑叱普（头苑菌素）被批准用于CAP（在欧洲，但在美国不适用）和医院获得性肺炎（非通气）患者。奥玛环素（环素替代品）、来法莫林（第一