脂蛋白特征与冠心病发病率2024.docx

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1、脂蛋白特征与冠心病发病率2024脂蛋白是在循环中运输脂质的复杂颗粒。尽管血脂与冠心病（CHD）风险的相关性已经得到了很好的描述1-3,但最新的证据表明，这些相关性可能更直接地由载脂蛋白B（ApoB）-含脂蛋白颗粒的总循环浓度驱动14。尽管总ApoB水平强烈预测CHD风险，但含ApoB的颗粒因类别而异。极低密度脂蛋白（V1D1中密度脂蛋白（ID1）和低密度脂蛋白（1D1）因颗粒大小和脂质组成而在不同类别之间存在差异5。尽管在这一领域进行了大量研究，但这些不同的脂蛋白特征与CHD风险的相关性仍不清楚。先前的研究比较了脂质和含有ApoB的脂蛋白之间的结合强度，依赖于总ApoB水平作为所有含ApoB颗

2、粒总浓度的间接测量（每个V1D1、ID1和1D1颗粒都有一个ApoB分子）1,4。然而，V1D1和ID1在血浆中的浓度远低于1D1,因此，V1D1sID1和1D1颗粒浓度的变化可以通过单独测量总APoB浓度来掩盖。此外，由于传统的脂质测量取决于脂蛋白的浓度及其组成（大小和脂质含量），脂蛋白的致动脉粥样硬化潜力很可能取决于这两个特征，但大多数先前的研究都没有描述每种不同脂蛋白类别的脂质分布。南丁格尔核磁共振NMR洸谱是一种用于代谢谱分析的高通量技术。与以前的NMR方法相比6-7,目前的NMR平台具有提供脂蛋白主要类别和亚类的许多特征细节的能力5,并且与使用标准临床化学方法测量的相同脂质和载脂蛋白

3、生物标志物显示出高度一致性8-9。新近发表的一项研究基于英国生物银行89422例参与者,通过南丁格尔核磁共振波谱测量血液代谢物。该研究旨在可靠地量化CHD风险与每种主要脂蛋白颗粒类别浓度的相关性，并在考虑颗粒浓度后检查脂蛋白大小和脂质成分的影响。英国生物库是一项针对50万成年人的前瞻性研究。分析仅限于89422名参与者，他们的血浆脂蛋白和载脂蛋白测量来自NMR波谱，基线时没有冠心病。CHD风险与V1D1xID1和1D1的浓度呈正相关，与高密度脂蛋白（HD1）呈负相关。每个标准差（SD）的危险比分别为1.22、1.16、1.20和0.90oV1D1的较大亚类与冠心病风险的相关性较低，但相关性并没

4、有因1D1或HD1大小而发生实质性变化。考虑到脂蛋白颗粒的浓度，除了1D1颗粒中的甘油三酯外，脂质成分（包括胆固醇）与冠心病风险没有强烈相关性。ApoB与1D1浓度高度相关r=0.99）但调整ApoB后，V1D1和HD1颗粒的浓度仍与冠心病风险密切相关。这项大规模研究可靠地量化了NMR定义的脂蛋白特征与冠心病风险的关系。CHD风险与颗粒浓度的关系最为密切，单独测量脂蛋白浓度可能比通过ApoB测量更有价值，后者主要由1D1浓度单独决定。此外，有强有力的证据表明每个1D1颗粒的平均甘油三酯分子呈正相关，但在考虑脂蛋白浓度后，几乎没有证据表明与总甘油三酯或其他脂质和脂蛋白组分呈正相关10。在这项大规

5、模前瞻性研究中，CHD风险与V1D1ID1和1D1颗粒浓度呈正相关，与HD1颗粒浓度呈负相关浓度。没有证据表明这些关联的强度随1D1和HD1颗粒的大小而变化，但发现V1D1的较大亚类与CHD风险的相关性较小。在调整脂蛋白颗粒浓度后，有强有力的证据表明每个1D1颗粒的平均甘油三酯分子与CHD风险之间存在正相关，但几乎没有证据表明与其他脂质组分或V1D1或HD1颗粒存在关联。在评估的脂蛋白特征中，CHD风险与脂蛋白颗粒浓度密切相关，单独测量脂蛋白浓度可能比ApoB测量更有价值，ApoB主要由1D1浓度单独确定。先前的几项研究也评估了NMR衍生的脂蛋白测量的相关性浓度与CHD风险11-12。这些研究

6、一致描述了与V1D1和1D1颗粒浓度呈正相关与HD1颗粒浓度呈负相关，如该报告所述。然而，这些研究中的相关性比目前的报告中要弱一些，可能反映了与基线测量的相关性，而不是与脂蛋白浓度的长期平均(正常)水平的相关性。例如，辛伐他汀与安慰剂的大型随机试验的安慰剂组显示，1D1颗粒浓度的HR为11I(SD=0.34nmo1m1)1HD1浓度的HR为0.88(SD=5.18nmo1/m1)11o脂蛋白亚类可按颗粒大小或密度分类。先前关于大小决定的脂蛋白亚类与CHD风险相关性的研究主要集中在1D1和HD1上8,11-12。与该报告一致，这些研究没有发现1D1亚类之间相关性的强度差异。然而CHD风险与HD1

7、亚类相关性的证据不太一致,其中一些描述了异质性，另一些则没有11-12。原因尚不清楚，但可能反映了不同的调整；进一步调整1D1浓度的研究往往发现HD1亚类之间几乎没有异质性的证据11-12o同样尽管在一些研究中,HD1颗粒的大小与冠心病风险显著相关8,在考虑颗粒浓度后,几乎没有证据表明1D1和HD1颗粒大小之间存在关联11,14。一种可能的解释是,尽管较小的颗粒更容易渗透到动脉壁中，但颗粒中表面胆固醇/磷脂的比例也随着颗粒的变小而显著降低,导致结合亲和力降低，因此同样有可能被困在动脉内膜内15-16。然而，在不同大小的脂蛋白中观察到的动脉粥样硬化性的一些小变化更可能归因于浓度的变化。另一方面，

8、根据密度分类的1D1的另一个亚类小密度1D1被发现比其他脂蛋白更易致动脉粥样硬化15,17。这可能是因为小密度1D1主要来源于富含甘油三酯的1D1,在高甘油三酯状态下遵循不同的水解机制，其更易致动脉粥样硬化的特性可能归因于易受化学修饰的影响，化学修饰增加了其致动脉粥样硬化性15,18。作者还研究了随着脂蛋白脂质组成的变化，调整脂蛋白浓度对冠心病风险的影响。血脂的标准测量是脂蛋白颗粒携带的脂质的总和，因此与颗粒浓度密切相关，这限制了评估其单独影响的可能性。与之前的研究相反，研究将脂质浓度除以相应的脂蛋白颗粒浓度，以检查每种类型的脂蛋白与平均脂质组成（每颗粒分子）的关系，而平均脂质组成与脂蛋白浓度

9、的相关性并不那么强。与脂质组成的相关性显示，除了每个1D1颗粒的平均甘油三酯分子外,对潜在混杂因素和颗粒浓度的调整显著减弱。尽管大型观察性研究已经证明1D1-C和残余载脂蛋白颗粒（主要由V1D1和ID1组成）胆固醇与心血管疾病有很强的正相关29-21,在该研究中，在调整颗粒浓度后，任何类型的脂蛋白中胆固醇（酯化胆固醇或游离胆固醇或两者相加）的平均摩尔数几乎没有关联。南丁格尔NMR和临床化学测量的生物标志物之间的一致性已在3个大型队列中得到证明，包括英国生物银行8-9。在应用南丁格尔NMR之前先前的研究通过比较含ApoB颗粒浓度与血脂标准测量值之间的关联强度，间接评估了脂蛋白颗粒组成对冠心病风险

10、的影响口,22-23o这些研究发现，总ApoB浓度、1D1-C和非HD1-C与冠心病风险之间的关联相似。然而，很少有人直接评估颗粒组成调节颗粒浓度的相关性。最近的一项队列研究还发现，与心肌梗死的相关性较好通过含有ApoB的脂蛋白的数量来捕捉，而不是通过脂质含量的标准测量4。此外，孟德尔随机化研究支持ApoB与CHD风险之间的因果关系2,但在对ApoB总浓度进行计数后，不支持与血浆胆固醇的因果关系24-25。有人认为，胆固醇在含有ApoB的颗粒内进入动脉壁，因此，动脉腔内含ApoB颗粒的数量可能是动脉粥样硬化的主要决定因素26。在研究中，总APoB浓度与1D1浓度密切相关，但与V1D1的相关性较

11、弱。总ApoB浓度可能只捕获1D1浓度的变化,但不能充分捕获其他浓度低得多的含载脂蛋白的变化。给定ApoB的V1D1浓度的强相关性表明,V1D1-C浓度与CHD风险的相关性高于单独的总ApoB浓度，并强调了使用脂蛋白浓度直接测量来评估其他脂蛋白特征的单独影响的重要性。越来越多的流行病学和遗传学证据支持甘油三酯升高是心血管疾病的另一个原因2-3,27,而在考虑胆固醇或ApoB水平后，甘油三酯是否提供了关于血管风险的附加信息仍然存在不确定性119。研究结果显示，几乎没有证据表明与V1D1颗粒中的平均甘油三酯分子水平相关，但与1D1的甘油三酯呈正相关。这一发现与最近的一项遗传学研究一致，该研究表明，

12、1D1中的甘油三酯与经胆固醇水平调整后的冠心病风险增加有关28。一种假设是,在高甘油三酯状态下产生的1D1中过多的甘油三酯最终会转化为小而致密的1D1,发现这与心血管疾病风险的增加密切相关17-18z28o考虑到脂蛋白浓度，上述结果发现，在模型中添加1D1甘油三酯的单一测量可以改善似然比2统计,而添加总甘油酯几乎没有改善的证据。不一致性分析还表明，在考虑HD1-C和非HD1-C（通过NMR测量）或脂蛋白浓度后，1D1甘油三酯仍然与CHD风险显著相关，而总甘油三酯的相关性在很大程度上由1D1颗粒的浓度来解释。这些差异可能部分解释了先前甘油三酯证据的不一致性，甘油三酯证据主要使用甘油三酯总浓度作为

13、暴露量。因此，上述研究结果表明了按脂蛋白颗粒类型分解总甘油三酯标准测量值的价值。需要进一步的工作来评估因果关系，但如果是因果关系，1D1中的甘油三酯可能会成为CHD风险的一个有价值的额外生物标志物这项研究有几个关键优势。这是为数不多的大规模研究之一,可以有力地评估脂蛋白颗粒浓度、大小和成分的单独关联。尽管并非所有参与者都可以使用多种代谢物测量来评估人内变异，但该研究进行了重新调查，以校正再生稀释度，从而能够估计与脂蛋白特征长期平均水平的相关性。结论这项大规模前瞻性研究使用NMR来量化脂蛋白颗粒浓度、大小和脂质组成与冠心病的关系。冠心病风险与V1D11D1和HD1颗粒浓度密切相关，但每个1D1颗粒的平均甘油三酯分子也有一些额外的影响。研究结果还表明,V1D1和1D1颗粒的单独测量可能类似于总ApoB水平的测量，后者被发现与单独的1D1颗粒浓度高度相关。参考文献:略