耳鼻咽喉科变应性真菌性鼻窦炎治疗常规.docx

《耳鼻咽喉科变应性真菌性鼻窦炎治疗常规.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《耳鼻咽喉科变应性真菌性鼻窦炎治疗常规.docx（19页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、耳鼻咽喉科变应性真菌性鼻窦炎治疗常规变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）是指发生以IgE介导的对真菌的变态反应（皮肤试验阳性），并存在含有真菌菌丝的嗜酸性粒细胞黏蛋白的鼻窦炎。临床上多表现伴发哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多，以及鼻息肉和变应性鼻炎。对AFRS的认识仅30余年，最初（1976年）的认识是源自一例变应性支气管肺曲菌病（ABPA）,诊治医师Safirstein在该例患者的鼻腔内发现一种稠厚黏胶样的、可培养出曲霉菌的嗜酸性粒细胞黏蛋白，但那时他认为只是普通的鼻腔鼻窦炎症而已。五年后的1981年，Miner首次描述了鼻窦中这种黏蛋白的组织病理学，并明确指出其与已经公认的ABPA从肺中取出的黏液的

2、组织病理学是相似的。然那时对鼻窦这种疾病的本质仍然很模糊。AFRS的正式记载是KatZenStein等在1983年报道的6例，提出该疾病是曲霉菌引起的一种发生在鼻腔鼻窦的变态反应性疾病，遂命名为变应性曲霉菌性鼻窦炎（AAS）。然而，上述早期研究均缺乏真菌培养资料，取名“AAS”是因为2条依据：真菌染色的形态特征和曲霉菌相似；嗜酸性粒细胞黏蛋白的组织病理学与ABPA相似。事实上，仅从真菌染色鉴别真菌种属是不可能的。后来发现，这种与真菌相关的鼻窦疾病除了与曲霉菌属有关外，还与很多其他真菌相关。因此从1989年起，开始启用“变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）”这一命名。AFRS是一个特殊的疾病群，在慢性

3、鼻窦炎（CRS）中占5%10%o在世界范围内，对AFRS免疫学发病机制和治疗效果的研究主要在最近的10年，目前在治疗效果方面已经取得基本一致的意见，但对发病的免疫学机制仍存在一些尚未明了的疑问。主要是，以嗜酸性粒细胞黏蛋白为特征的鼻窦炎中，有些有真菌，有些并没有真菌；而在有真菌的病例中，有些是对真菌的变态反应,有些则不是。这些不同临床表象背后的免疫学机制以及它们之间的本质关系仍然不得而知，需要继续研究。一、流行病学和病理生理学（一）流行病学AFRS的发病率随不同地理位置而不同。高发地区主要位于较高湿度的温带区域。从全球范围看，发病较高地区如美国沿密西西比河和南部的高湿度地区、印度北部、澳洲南部

4、和波斯湾地区。1998年美国报道最高发病区域是田纳西州的孟菲斯，当地内镜鼻窦手术者中20%是AFRS01983年Katzenstein首先报道的AFRS就是位于这个地区。相比之下，在气候较冷的美国西北部则从未报告过AFRS。存在真菌苑子是AFRS发病的基本条件，户外真菌匏子数量的地域性差异决定了AFRS发病率的地域性差异。同时，这些地区的户外真菌苑子数量亦因不同季节而异。此外，潮湿的地窖、浴室、加湿器和空调亦是真菌匏子数量较多的地方，例如美国南部和波斯湾地区空调使用率较高，因此那里也成为AFRS的高发区。据国外资料，CRS中5%10%实际上是AFRS。目前我国AFRS有零星个案报道，尚无深入研

5、究，更没有流行病学的调查资料。早期报道与AFRS发病相关的真菌是曲霉菌属。随着真菌培养技术的进步，现今已经证明AFRS与多种真菌相关，例如暗色匏属，此外还有黑附球属和腐皮镰属。在1996年回顾的英文文献诊断为AFRS的263例中，168例真菌培养阳性，其中暗色苑属占87%,曲霉菌属仅13%o因此暗色袍属被公认是AFRS肯定具有潜在参与发病机制的真菌，其在变应性真菌性鼻炎(AFR)中的作用也已被确认。与AFRS相关的真菌有地域分布的区别。在北美，大部分是暗色匏属或者产色属，如双极霉属、明脐菌属、弯匏霉属和链格匏属。在北印度则是黄曲霉，波斯湾国家以曲菌为主。我国尚缺乏相关资料。常见的相关真菌均是发

6、芽率高的菌属，其抗原性亦随发芽而增强。已证明链格匏属在体温下2小时内即可发芽。(二)病理生理学真菌进入遗传易感体质个体的鼻腔鼻窦后，逃避了黏液纤毛清除或者喷嚏和咳嗽将其排出，其将逗留一段足够长的时间以允许其发芽，发芽的匏子增强了真菌的抗原性，致使嗜酸性粒细胞黏蛋白的产生。后者进而促进真菌匏子在这种嗜酸性粒细胞黏蛋白中继续生长，这种具有抗原性的不断生长的真菌导致产生更多的嗜酸性粒细胞黏蛋白，又进一步促进更多真菌生长。如此正反馈机制最终形成恶性循环。与此同时，稠厚的变应性黏蛋白阻碍了黏液纤毛清除功能，大量炎症细胞因子的产生和积蓄促进了鼻息肉的生长。如此周而复始加剧了疾病的发展。二、与以嗜酸性粒细胞

7、为特征的呼吸道疾病的关系（一）AFRS与以嗜酸性粒细胞为特征的鼻窦炎1 .以嗜酸性粒细胞为特征的鼻窦炎根据其是否存在真菌，或是否是变态反应分为4种临床类型：嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（EFRS）：是存在真菌的类型；嗜酸性粒细胞黏蛋白性鼻窦炎（EMRS）：是指嗜酸性粒细胞黏蛋白的组织病理学未看见真菌或未培养出真菌的鼻窦炎，因此也称为非真菌性嗜酸性粒细胞黏蛋白性鼻窦炎（NF-EMRS）;变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）：是对真菌的变态反应，存在嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌；嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（EFRS）：存在真菌，且是发病原因，但不是通过IgE介导的变应性机制致病的，FergUSOn为了强化EF

8、RS这种非变应特性，将其称为非变应性嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（NA-EFRS）o2 .嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎20世纪90年代，Ponikau等提出真菌是大多数CRS的病因。因为他们在93%的接受鼻窦手术者的鼻腔灌洗液中证实存在嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌，且在同一研究中还发现所有正常对照的鼻腔灌洗液中也均可培养出真菌。此外，Ponikau等还指出由于近100例存在嗜酸性粒细胞黏蛋白和真菌的患者中，仅不到半数有变态反应，故认为真菌的病因作用并非IgE介导的变态反应，而是真菌激发的嗜酸性粒细胞介导的反应。因此提出AFRS应称为嗜酸性粒细胞性真菌性鼻窦炎（EFRS）更合适。Ponikau等推论EF

9、RS的发病机制是：真菌寄生于鼻窦,引发鼻窦黏膜中的嗜酸性粒细胞穿过上皮向真菌迁徙包围真菌，通过释放毒性蛋白杀死真菌，与此同时损伤了鼻窦黏膜，继发细菌定植感染，发生CRS/鼻息肉病。3 .AFRS与nf-emrsafrs和nf-emrs均普遍被认为是免疫学相关的疾病，前者多被认为是IgE介导的变态反应，后者则被定位是嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。两者明显的差异是前者与真菌相关，后者则不相关。但两者的相同之处是都以嗜酸性粒细胞黏蛋白为特征，且多数临床特征亦相似。近年对两者的临床表象进行了一些研究。来自美国东北部的研究表明两者的临床特征有明显不同，如AFRS患病年龄明显年轻（307岁:48.0岁）、较

10、少合并哮喘（41%：93%）、较少有阿司匹林耐受不良（13%：54%）和较少双侧发病（55%：100%）,且总IgE水平亦明显高（均值：1941Omg/1：267Omg/1）o来自北印度的研究表明AFRS的平均年龄比NF-EMRS低（28岁13岁：41岁10岁）,双侧发病稍少（75%：100%）,这两点和源自北美的研究相似，但这些差别无统计学意义。此外，AFRS影像显示骨质破坏和密度不均质性更多见（分别是100%：40%和97%：67%）O然来自澳洲南部的前瞻性研究表明，AFRS除了发病年龄较EMRS明显年轻外，其他如阿司匹林耐受不良、双侧发病、免疫球蛋白水平或者哮喘等均无差异，那里的AFRS

11、全部是双侧患病。上述三个研究的差异可能与当地的气候、社会经济以及人种遗传易患性的不同有关。北印度和南澳洲属同一地区，可能是那里的环境易于真菌寄生和更易双侧发病。近年，FergUSon小组在研究鼻息肉组织基因的活性形式时对AFRS和NF-EMRS进行了比较，结果表明两者的基因激活形式与联合对照组不同，同时也表明两者之间既有相同又有不同。NF-EMRS一些基因的差异表达，在AFRS也多少有一点。（二）AAS和ABPA如本节开头所述,对AAS的最初概念是从ABPA开始的。自1976年Safirstein首次报道在一例ABPA的鼻腔内存在可培养出曲霉菌的嗜酸性粒细胞黏蛋白之后，有回顾性研究发现，ABP

12、A发病前先有鼻症状和体征，如鼻阻塞、鼻溢液和坚硬的血色鼻栓，进而检查发现鼻黏膜严重水肿、鼻息肉和鼻窦炎，这些鼻症状和体征经常规药物治疗和手术均无效。但有趣的是，这些鼻症状和体征在明确ABPA时，并给予系统糖皮质激素治疗后，和ABPA同时获得改善。若一旦再出现鼻症状和体征，胸片也必然证实ABPA复发，再次系统糖皮质激素治疗后，鼻、肺症状又同时消失。因此有观点认为，AAS和ABPA是发生于同一个体的两个不同部位的同一疾病。AAS鼻腔鼻窦内黏蛋白和ABPA支气管内黏液的组织病理学是相似的，均为嗜酸性粒细胞黏蛋白，进而还发现两者具有相似的免疫学特征，例如，两者均表现吸入特应性，即具有对吸入真菌苑子产生

13、变态反应的遗传易感体质。虽然晚近的研究已经证实多种真菌可以致病，并因此对这一疾病有称为“变应性支气管肺真菌病(ABPFD)之说，但是临床上多见的以及研究最为深入的仍然是ABPA。AAS和ABPA的免疫学真的完全相似吗？研究发现，在ABPA,真菌特异性IgE和IgGS增高是非常常见的，特别是IgGS增高，90%以上的ABPA患者均显示IgG急剧增高，IgGs是免疫复合物反应所必须具备的免疫球蛋白。但在AAS,目前尚缺乏关于与IgGs相关的证据。另外，从临床上看AAS与ABPA的另一个区别是，囊性纤维病(CF)并不合并AAS,但据报道6%25%CF合并ABPA,相比之下，哮喘患者合并ABPA仅1%

14、oAAS和ABPA之间的关系有三种解释：AAS可能使机体易于发生ABPA,但两者不一定同时存在；AAS和ABPA是独立的呼吸道疾病，但不清楚病变为何只限于鼻窦或只发生在支气管及肺；AAS和ABPA是同一疾病，前者是后者在鼻部的表现，AAS是某些相互关联的因素或事件导致ABPA进一步发生和发展的结果，近年大量的免疫学和组织病理学证据支持这一理论。三、发病的免疫学因素及机制虽然已经从AFRS的嗜酸性粒细胞黏液中分离出多种真菌，也已证实AFRS患者皮肤试验表现对真菌的I型变态反应和血清真菌特异性IgE升高。然而这些证据尚不足以说明AFRS就是对寄生真菌的I型变态反应。Pant等的研究表明，AFRS.

15、NF-EMRS以及真菌变态反应患者的真菌IgE水平是相似的，这意味着仅仅是真菌变态反应是不足以引起AFRS的。患者可以有真菌变态反应而没有EMRS0因此若NF-EMRS表现真菌IgE升高，可能提示真菌还没有进入鼻腔鼻窦，也就是说，宿主防御系统如黏液纤毛清除作用阻挡了真菌苑子的定植，或者是缺乏协同作用因子如超抗原。由此可见，AFRS发病的免疫学机制可能是多因素的。这些因素中，必须具备的因素是非侵犯真菌生长、嗜酸性粒细胞黏液和对真菌的I型变态反应，其他可能需要具备的因素是金黄色葡萄球菌超抗原和对超抗原刺激易感的H1A亚型。（一）变态反应提出AFRS是发生在鼻腔鼻窦的一种对真菌的变态反应疾病这一观点

16、可以追溯到最初认识该疾病的时候。历经20余年，这个观点始终没有放弃，而且随着对疾病本质探索的深入，已经有越来越多的证据证明变态反应是AFRS发病和病理生理学的核心机制。1真菌吸入特应性1998年美国西南联合州大样本报道全部AFRS患者均具吸入特应性，包括对病原真菌的I型速发型高敏反应。同年，另一份同样来自美国的研究对真菌培养为双极菌属阳性的全部AFRS患者进行真菌抗原皮肤试验,结果也均为阳性。上述研究提示，IgE介导的I型变态反应参与了AFRS发病。但近年有观点指出，仅凭真菌吸入特应性尚不足以证实就是AFRS,因为研究发现，AFRS通常不存在对常见病因性真菌的吸入特应性。2 .IgE和IgGs研究发现,AFRS患者的RAST和E1ESA对双极菌属均呈现特异性IgE和IgG抗体的阳性抑制反应，而绝大多数CRS上述两项均为阴性。另一项研究虽然发现AFRS血清总IgE水平不比正常对照高，但血清和黏蛋白的真菌特异性IgE水平则明显高于正常